第 113 期 2005-08-25

健康知識
病毒罩門大公開 -- 談抗病毒藥物的篩選與開發

病毒是比細菌更小的微生物，和細胞比較起來，病毒的構造很簡單，而且病毒必須在細胞內才能複製，但是，若因此以為病毒好對付的話，那就實在是太輕敵了！事實上，能夠引起人類疾病的病毒有很多種，例如，腸病毒、A型、B型、與C型肝炎病毒、流行性感冒病毒、皰疹病毒及SARS病毒等，都是大家耳熟能詳與疾病有關的病毒。病毒所造成的傳染病曾經改變人類文明發展的歷程，也帶走了數以千萬計的生命。人類為了更了解病毒，已投入無數心力與金錢在相關的科學研究上，隨著科學研究者對於病毒的了解加深，我們已經可以逐步找出病毒的罩門，並進一步地據以研發出新穎的抗病毒藥物。

傳統的抗病毒藥物篩選方法就好比是土法煉鋼—研究人員先讓細胞感染病毒，然後在培養基中加入可能可以抑制病毒活性的化合物，用試誤法(trial and error)找出其中能降低病毒數目的化學物質，再作更深入的研究。早期的抗病毒藥物，例如碘苷(Idoxuridine，治療疱疹藥物)，就是這樣篩選出來的。基本上，像這些類似「亂槍打鳥」的方法固然有用，然而近年來分子生物學與基因組學(genomics)的突飛猛進，研究人員因此有更多嶄新的方法，來開發抗病毒藥物。

現代開發抗病毒藥物的方法，乃是針對病毒生命週期的某個細節，開發出能產生抑制作用的抗病毒藥物。病毒複製的步驟一般而言包括：病毒黏附到宿主細胞上、釋出病毒基因到細胞內、複製病毒所有的基因與蛋白質（借助於細胞本身的蛋白質合成裝備）、將不同成份組合成大量的病毒顆粒，最後病毒顆粒離開細胞並各自在別的細胞展開另一個複製的的週期。這其中，每一個步驟都可以作為藥物的狙擊目標。例如，現在有一種對抗愛滋病病毒(HIV)的藥物，他們會阻斷病毒與宿主細胞表面的受器(receptor)結合，從而抑制病毒侵入細胞中。另外，流行性感冒藥物中的金剛烷胺(amaantidine)、金剛乙胺(rimantidine)的作用方式，乃是抑制病毒與細胞的膜融合。在阻止病毒進入細胞之外，也可以根據病毒在細胞內複製的原理，而開發出新藥。例如，著名的對抗HIV的藥物AZT、治療疱疹的Gancyclovir、治療流行性感冒的克流感(Tamiflu)，及治療B型肝炎的Lamivudine與Adefovir等藥物，都是藉由干擾病毒的複製機制而達到治療的效果。除此之外，包括抑制病毒蛋白質合成、阻斷病毒離開宿主細胞，間接減低受害細胞的數量等，都是目前研究人員在努力開發藥物的方向。同時，對於人類細胞生理學的研究也發現，細胞本身也會產生抵抗病毒的機制，例如赫赫有名的干擾素(interferon)等。

以目前的科技水準，病毒的基因序列已能輕易地解開，並因此而找出病毒蛋白質的胺基酸序列結構，若病毒學家能夠證明特定的病毒蛋白質，確實是病毒生存與複製時所不可或缺的，藥物設計學家即可大膽地據以設計出能夠與特定的病毒蛋白質緊密結合的化合物。例如我們可以設計一個化合物，使其能抑制病毒本身的酵素(如蛋白酶或核酸聚合酶)；在做法上，我們可以利用分子生物學的技術，把病毒蛋白質的基因轉殖到宿主細胞使之大量表現，這些蛋白質即可作為藥物篩選的「標靶」（target），以篩選出能夠抑制其活性的化合物(一般而言，以病毒專有的蛋白酶、核酸聚合酶作為「標靶」進行篩選較為常見)；初步篩選出具有活性的化合物後，接著就進入了「藥物化學」的領域，透過有機化學家的努力，合成出成百成千的衍生化合物，配合許多如「藥物動力與藥物代謝學」、「疾病動物模型」、「毒理學」等的臨床前試驗(pre-clinical testings)，在通過藥物的臨床試驗後，最終將可找到能夠有效地被人體吸收，又不對人體產生毒性的使用情況下，達到有效抑制病毒於人體內複製的效果。近年來，已有許多的藥物，皆是針對特定的「標靶」篩選，而發展成功。

人類與病毒的拼鬥，似乎始終屈居劣勢。但是我們已從一開始的毫無招架能力，到現在能夠擊出一記又一記的反擊拳，隨著我們對病毒了解逐漸增多，隨著技術能力的逐漸提升，我們反擊的角度將越來越準確，力道也會越來越加強。然而，歷史告訴我們，人類與病毒之間的戰役仍將持續下去。

參考資料：
1. 「抗病毒的戰爭」, 科學人雜誌 2003年6月號, William A.Haseltine 著, 黃榮棋、潘震/譯
2. Eric De Clercq, Antivirals and antiviral strategies. Nat Rev Microbiol. 2004, Sep;2(9):704-20. Review.
《文：徐祖安；攝影：周怡利》