第 121 期 2005-10-20

健康知識
低氧誘導因子-1alpha（HIF-1alpha）參與癌組織擴展及癌細胞轉移


自然界裡，氧是含量最多的元素。在生物界裡，對真核細胞生物而言，氧是其進行各項生命活動所必須的，例如，在能量代謝的最後一個步驟，氧分子扮演電子接受者的角色，吸收在能量代謝過程中所產生可造成細胞傷害的電子，形成無害的水。由於能量代謝的效率取決於氧分子的濃度，如何維持氧濃度的恆定遂成為有機体生存發展所必須面對的重要課題。

以人類個體為例，已發展出結合體內氧濃度感受器和造血系統機制來維持體內氧濃度的恆定。然而，當缺氧的情況因心血管、肺、和血液方面的疾病造成時，細胞為了度過缺氧危機，也發展出多種反應機制：包括增加葡萄糖運輸蛋白（glucose transporter）的合成以增加細胞對葡萄糖的吸收速率，增加部分酵素的合成以促進醣解反應製造能量，及促進分泌血管內皮細胞生長因子（VEGF）以引發血管新生（angiogenesis）等。

研究發現，這些反應機制主要透過HIF-1alpha調控。在正常氧濃度下，細胞內HIF-1alpha蛋白的特定胺基酸經由phosphorylation、acetylation、hydroxylation而被快速降解（degrade）。但在低氧情況下，細胞內HIF-1alpha蛋白的降解被抑制，導致HIF-1alpha蛋白增加。HIF-1alpha結合HIF-1beta而成為轉錄因子（transcription factor），進而促進下游基因的表現（目前已辨認出40個基因），引發上述細胞在缺氧下的過渡反應機制。因此，HIF-1alpha在腫瘤的生長上扮演極重要的角色。因為在腫瘤生長的早期階段，在缺乏血液供應下，癌細胞的快速生長分裂造成局部缺氧，此情況若不改善，癌細胞將會死亡。但缺氧刺激HIF-1alpha上升，使癌細胞得以存活。因此不難理解為何臨床發現多種癌細胞都表現高量HIF-1alpha。

有趣的是，在轉移的癌細胞中也表現高量HIF-1alpha。細胞實驗證實HIF-1alpha可促進大腸癌細胞的轉移。因此，HIF-1alpha對腫瘤的生長和轉移是極重要的。
此重要性反過來顯示HIF-1alpha會是一個絕佳的抑癌標靶，因為抑制HIF-1alpha意味同時抑制癌細胞的生長和轉移。實際上，此構想已被化成行動。研究顯示，YC-1這個用於抑制血小板凝聚的化合物，能抑制細胞內HIF-1alpha的表現，因此，YC-1被重新考慮用於腫瘤治療。動物試驗亦顯示，YC-1能抑制數種人類癌細胞的生長。除了YC-1，多種腫瘤治療劑都被發現能抑制細胞HIF-1alpha的表現，這些發現指出，抑制細胞HIF-1alpha表現的能力可用來當作篩選抑癌、以及抑制血管新生等藥物的參考指標。

本文參考
Park et al. (2004) Hypoxia-inducible factor 1-related diseases and prospective therapeutic tools. J Pharmacol Sci 94, 221-232.
《文/圖：林聖光；攝影：沈世華》