第 158 期 2006-07-13

研究發展
微管蛋白抑制劑文獻探討

細胞週期是一連串有規律的步驟，使細胞成長，而後分裂為兩個子細胞。在這一連串細胞複製階段，有絲分裂 (mitosis)是細胞複製相當重要的一個過程，主要是進行核裂(染色體分離)和質裂(cytokinesis，細胞質分裂)，而微管(microtubule)在有絲分裂階段則扮演舉足輕重的角色。微管是由微管蛋白(tubulin)小分子聚合而成的空心圓柱，分為α-tubulin及β-tubulin兩種類型。這兩種微管蛋白具有相似的第三度空間結構，能夠緊密地結合成雙聚體，作為微管構成的根基，並可聚合並參與細胞分裂。故在細胞分裂中期，微管蛋白可聚合為微管，形成將染色體拉向兩極的紡綞體。換句話說，干擾微管蛋白聚合或解聚的藥物均可影響細胞的分裂。因此，以微管蛋白為抗癌分子標的，一直是抗癌科學家們一項熱門的研究課題。

過去幾年，本院生物技術與藥物研究組實驗室與癌症研究所張俊彥醫師合作，以發展新穎微管蛋白抑制劑為主要抗癌新藥研究，兩年前接受著名藥物回顧期刊(Current Pharmaceutical Design)邀請，撰寫有關以combretastatin為基礎之抗微管蛋白新藥設計(Pharmaceutical Design of Antimitotic Agents Based on Combretastatins)文獻探討，故對於整個微管蛋白抑制劑之研究發展歷史與未來展望，有深刻研究。

回顧國際上相關的研究，可知前次大規模探討微管蛋白抑制劑，已有五年之久，該篇論述由Qun Li和Hing L Sham兩位在美國亞培(Abbott Laboratories)大藥廠工作的科學家撰文，從1998年1月到2002年5月，共收錄265篇相關論文和110篇專利。因此，去年底筆者與本院癌症所張俊彥醫師便接受Expert Opinion on Therapeutic Patents邀請，特別就2002年5月到2005年12月之間，針對微管蛋白抑制劑之相關文獻和專利，進行有系統且完整的分析與探討，一共收錄168篇相關論文和138篇國際專利。

報導內容分為三大部分，第一部份是以微管蛋白解聚抑制劑(microtubule-destabilising agents)為主，以化學結構來區分，共計26種類型，涵蓋161種衍生物，是目前整個微管蛋白抑制劑領域中，被科學家研究最多的系列；第二部份是以微管蛋白聚合抑制劑(microtubule-stabilising agents)為主，共分七大類型化學結構，涵蓋99種不同衍生物，其中包括taxanes，epothilones，macrocyclic，sarcodicytins，discodermolides，quinolones及indolinones；第三部份是近幾年興起的微管蛋白抑制劑--驅動蛋白抑制劑(kinesin-like spindle protein (KSP) inhibitors)。Kinesin 驅動蛋白是一種motor蛋白，具有ATP酶活性，可利用水解ATP提供的能量，以微管蛋白為軌道，沿微管的負極向正極運動，並由此完成各種細胞內外傳質功能；故抑制有絲分裂驅動蛋白，將致使癌細胞的增生受到遏制。哈佛大學化學和化學生物系教授Stuart Schreiber，在1999年發現monastrol具有高專一性抑制有絲分裂驅動蛋白Eg5，開啟了此一領域之研究，目前以臨床二期實驗用藥Ispinesib (SB-715992, CK-0238273)最為著名，主要研究單位以藥廠居多，例如美國默克、葛蘭素/Cytokinetics、Chiron、阿斯特捷利康，和美國必治妥施貴寶等。

微管蛋白解聚抑制劑在治療癌症上被廣泛應用乃起始於1958 年加拿大西安大略大學教授Robert Noble和Charles Beer，他們從長春花中分離到一種物質(Vinblastine, 長春鹼)，可有效地抑制白血球細胞生長；繼之，禮來大藥廠的科學家Gordon Svoboda也從長春花中分離到另一種相似物質(Vincristine，長春新鹼)。至1960年Vinblastine和Vincristine即被使用於治療Hodgkins淋巴癌。但是微管蛋白研究真正受到科學家重視之濫觴，當屬於Monroe Wall和Mansukh Wani兩位教授，他們在1971年首先單離和鑑定出太平洋紫杉醇(paclitaxel，Taxol)，進而在1979年由紐約艾伯特愛因斯坦醫學院教授Susan Horwitz首次發現紫杉醇之抗癌機理，與過去常被科學家所知微管蛋白解聚抑制劑不同，其獨特抗癌機制為抑制微管蛋白聚合，而非抑制微管蛋白解聚。也就是說，當癌細胞分裂時與細胞微管蛋白結合後，紫杉醇會促使細胞中的微管穩定和聚合，使細胞分裂受到阻斷。由於紫杉醇具有特殊抗癌機理，旋於1992年被美國食品和藥物管理局核准用於治療卵巢癌，也同時重新開啟整個微管蛋白抑制劑之研究。

微管蛋白抑制劑之研究，自1975年至今已有30餘年之久，共有782篇論文報導(search “tubulin and inhibitor” from PubMed)，而自2002年以來，則有281篇論文發表，相信將會有更多科學家投入此方面研究。本文僅摘要文獻探討之主要內容，全文共45頁，已刊登於Expert Opin. Ther. Patents (2006) 16(5):647-691. 此回顧論文共有四位作者戮力完成，筆者除感謝癌症所張俊彥醫師共同主筆，也感謝兩位曾經在筆者實驗室服務之博士後研究員：Dr. Neeraj Mahindroo，目前任職於美國St. Jude Children