第 180 期 2006-12-14

研究發展
從比較基因體探討人類特有疾病的分子機制

黑猩猩是自然界中遺傳最接近人類的物種，兩者之間的遺傳距離，以核苷酸變異 (nucleotide substitution) 而言，估計僅有1.23%，若考慮插入/缺失事件 (insertion/deletion)，也僅有大約4%的距離。雖然這兩個物種的遺傳距離如此接近，彼此之間的表現型 (phenotype) 卻有相當的差異，其中特別令人感興趣的就是人類特有的疾病。過去的研究顯示，黑猩猩能夠避免B/C型肝炎後期的嚴重併發症 (late complications)，並且即使感染人類免疫不全病毒(HIV)，也不易發展成為愛滋病；除此之外，人類阿茲海默病患腦中特有的神經纖維團 (neurofibrillary tangles) 也未曾在黑猩猩腦中發現過。因此，黑猩猩與人類之間的比較基因體研究，對於瞭解人類特有疾病的分子機制具有重要的意義。

插入/缺失事件可以改變蛋白質讀譯框(reading frame)，變化蛋白質域(domain)與立體結構，影響基因表現之調控，改變蛋白質交互作用，或造成基因失效(inactivation)或完全喪失(loss)。因此，插入/缺失事件對於人類與黑猩猩的性狀與功能上的歧異(functional divergence)有極重要的影響，許多插入/缺失事件且已經證實與人類疾病有關。生統生資組針對人類與黑猩猩之間小於100個鹼基長度的插入/缺失事件作系統性的分析，鑑於黑猩猩基因體序列的品質未臻完善，且2個物種的比較無法辨認插入與缺失事件，此研究使用小家鼠、大鼠以及家犬的基因體序列作為比對，總共偵測到84萬個以上人類特有的插入與缺失事件，共影響超過7,000個人類基因，或是11,000個轉錄子(transcript)。

然而這些基因內的事件只造成人類與黑猩猩之間0.21%的遺傳距離；相對而言，發生在偽基因(pseudogene)的插入/缺失事件造成1.40%的遺傳距離，顯然大多數發生於基因內部的插入/缺失事件都已經被天擇所淘汰。分析受到人類特有插入/缺失事件影響的基因功能，發現轉錄與轉譯調節相關基因，相對而言發生較多的人類特有插入/缺失事件；反之，酵素催化基因、運輸蛋白基因、細胞與生理過程相關基因以及細胞外基質基因，較不容易發生此種事件。因此，人類特有插入/缺失事件很可能經由影響RNA與蛋白質的調控，而造成人類特有的性狀。此外，本研究所發現的人類特有插入/缺失事件，將可作為進一步研究人類特有疾病的實驗標的。

本研究已被國際期刊Genome Research接受，並且已經線上發表(Epub ahead of print)。
Chen FC, Chen CJ, Li WH, and Chuang TJ. “Human-specific insertions and deletions inferred from mammalian genome sequences”. (Accepted by Genome Research. SCI, 3/139, I.F. 10.139)
《文：生統生資組陳豐奇；圖：期刊論文線上版本》