第 192 期 2007-03-15

研究發展
巴拉松酶（Paraoxonase-1, PON1）與其研究應用

巴拉松酶（Paraoxonase-1, PON1）是血液中一個由高密度脂蛋白（HDL）所運送的水解酵素。有關PON1的研究早在1950年代就已開始，最初是發現血液中含有一種可以水解有機磷農藥「巴拉松（paraoxon）」的酵素，因此將其命名為巴拉松酶（paraoxonase）。後續研究發現，PON1基因位於人類第七條染色體上，屬於PON多基因家族的一員；PON1之外，尚有PON2、PON3等性質功能近似的基因。

有機磷物是目前世界上應用最廣泛的農藥，不僅用於農作物病蟲害防治，也可當作環境用藥，特別是防堵登革熱病媒蚊的孳生。有機磷農藥在環境中容易被分解，但是具有強烈的神經毒性，噴灑過程中若有不慎，便可能導致中毒。動物研究顯示，PON1在有機磷物的代謝過程中扮演相當重要的角色。若將PON1基因剔除，則小鼠對有機磷毒性格外敏感；相反的，如果對這些小鼠注射純化的PON1蛋白質，即可恢復其代謝有機磷農藥的能力。

除了代謝有機磷農藥，PON1真正的生理功能一直是研究者非常感興趣的課題。由於PON1與HDL在結構上的密切連結，研究者開始探討PON1是否也參與了脂肪代謝過程。自1990年代起，一系列的研究逐漸刻畫出PON1可能的生理功能。HDL被視為「好」膽固醇，具有抗氧化能力，可防止LDL的氧化堆積，進而減少動脈硬化的產生。根據目前研究顯示，HDL的抗氧化能力可能有部分是來自於與之緊密連結的PON1。研究者發現，經餵食高脂肪飲食之後，無法表現PON1基因的基因剔除小鼠較野生型小鼠更容易出現動脈硬化的情形；由基因剔除小鼠血液中所分離出來的HDL，則喪失了原有的抗氧化功能。若將人類PON1基因重新轉植入這些小鼠體內，高量表現的PON1不僅提高了小鼠血液中HDL的抗氧化能力，也降低了動脈硬化的程度。這些實驗證實了PON1在動脈硬化的產生過程中具有相當程度的保護作用，但確實的機制則尚未有定論。

有關PON1的另一項研究課題是它的基因多型性。PON1在蛋白質位置192上有一胺基酸的變異（Q192R），決定它對不同受質的催化效能；另一重要基因變異則位於5’-上游（-108C/T），此一變異與PON1之基因表現和酵素含量有關。由於PON1可減少動脈硬化的形成，近年來，有許多研究專注於探討PON1的基因多型性與心血管疾病之相關性。綜合現有之文獻報告，我們可大致推論：帶有R192對偶基因、或PON1酵素濃度低的個體，罹患冠狀動脈疾病的風險可能較高。至於PON1的基因型是否也會影響個體對有機磷農藥毒性的易感性？這方面的流行病學報告非常少見，仍有待進一步探討。

個體的PON1活性程度主要由其基因型決定，但也會受到多種環境因子的影響。本院環境衛生與職業醫學研究組與高雄醫學大學莊弘毅醫師合作發現，鉛作業工人之PON1活性與其血鉛濃度呈現負相關；鉛暴露程度愈高者，其體內PON1活性愈低。而此現象在帶有R192對偶基因--也就是心血管疾病危險基因--的個體中更為明顯。鉛作業工人是否會因為PON1活性降低而增加罹患心血管疾病的風險？尚待深入研究。這項研究發現已發表於Environmental Health Perspectives (2006), 114:1233-1236.

PON1的基因多型性與酵素活性的測定方法都已經完整建立，檢體採集也十分容易，應可將之發展為一個有效的生物標記用以篩檢心血管疾病的風險因子。不過，在實際應用之前，研究者需要更進一步確立PON1對抗動脈硬化的真正機制。
《文：李婉芬；攝影：沈世華》