第 404 期 2011-05-12

研究發展
14-3-3sigma調控免疫B淋巴球之恆定
NHRI researchers discover 14-3-3sigma regulates B-cell homeostasis through stabilization of FOXO1



本院免疫醫學研究中心蘇郁文助研究員以14-3-3sigma基因剔除小鼠探討14-3-3sigma 基因對免疫B淋巴球的調控，發現14-3-3sigma 缺失會影響B淋巴球的存活，並進一步讓B淋巴球的免疫活化及防禦受損。此研究成果已於今年發表在國際期刊Proceeding of the National Academy of Sciences USA 2011 Jan 25;108(4):1555。

當細胞DNA受損時，14-3-3sigma基因受腫瘤抑制基因p53調控而表現，可促進p53負調控因子mdm2降解，以穩定p53蛋白表現。14-3-3sigma的表現也和腫瘤生長有關，但詳細機轉仍不詳。蘇郁文助研究員以14-3-3sigma基因剔除小鼠，探討14-3-3sigma基因對免疫系統的生理意義，發現小鼠的周邊免疫B淋巴球因持續凋亡，導致其數量大幅減少。經由B細胞受體（B cell receptor, BCR）刺激，14-3-3sigma缺失之B細胞無法正常地分裂增生，無法上調活化標記CD86和CD25。當以T-cell independent antigen TNP或是濾泡性口炎病毒（vesicular stomatitis virus, VSV）誘發免疫反應時，14-3-3sigma基因缺失的小鼠無法分泌具抗原特異性的IgM，導致VSV在14-3-3sigma基因缺失的小鼠體內擴散，造成神經性侵害。

骨髓轉移實驗顯示14-3-3sigma基因缺失導致的B淋巴球銳減，源自於B淋巴球內生性的缺損。B淋巴球存活極度依賴穩定的BCR訊號傳導，研究發現14-3-3sigma基因缺失使BCR訊號傳導異常，亦會影響轉錄因子FOXO1之穩定性。14-3-3sigma分子分布於細胞質內，可結合FOXO1並阻礙其降解，間接抑制FOXO1的活性。14-3-3sigma缺失之B細胞其FOXO1蛋白水平雖然持續下降，但其活性反而增加，導致其標的基因包括Bim、p21、p27之轉錄物（transcripts）增加，並使Bim和p27蛋白表現量增加。研究結果推論，14-3-3sigma缺失將導致FOXO1活性異常升高，促使調控細胞凋亡基因Bim、調控細胞週期基因p27之異常表現，影響細胞存活。同時，FOXO1降解亦阻礙B淋巴球的活化。

綜合言之，14-3-3sigma可謂為免疫B淋巴球的存活因子，藉由調控FOXO1，對B淋巴球的恆定以及B淋巴球的活化扮演不可或缺的角色。
《文/圖：免疫醫學研究中心蘇郁文助研究員》