第 52 期 2004-06-25

研究發展
癌症篩檢未來的展望：SELDI血清蛋白指紋圖譜的應用

隨著影像醫學的進步，以及生物科技的發達，早期診斷癌症已經不是夢想。一般健檢的腫瘤指標，不僅敏感度、廣普度及特異性不高，更無法發現小於1公分的腫瘤，診斷發現時都已是太晚。最近，正子攝影、核磁共振等儀器已經可以發現0.3公分左右的腫瘤。而基因檢測及蛋白晶片等的應用，更能早期發現0.2公分以下的腫瘤，甚至更早在癌腫瘤血管增生前發現，可說是醫界在早期發現癌症、提高癌病治癒率、降低死亡率之重大進展。事實上癌症篩檢的方法各有優劣，各種檢查方式都有其盲點，而能最精確而安全，並最早期發現腫瘤的方式，是國內外醫界一直努力的目標。

目前各種癌症篩檢方式優劣不一，應以高敏感度及高特異性為最佳
目前，除了一般健康檢查外，最先進的癌症診斷技術，應用在癌症的篩檢，不外有一、腫瘤指標 : 包括CEA、PSA、CA153、CA199、CA125、AFP、SCC、 β-HCG等，二、影像檢查 : 乳房X光攝影、電腦斷層(CT SCAN)、磁振照影(MRI)、正子醫學攝影(PET或PET-CT)。不過，這些檢查以腫瘤指標為例，既不敏感(有癌症時腫瘤指標沒有高，除PSA外，平均敏感度都在50%以下)，也無特異性(腫瘤指標高了但不一定就是癌症)。因此，用腫瘤指標來做癌症篩檢參考價值不大。再以影像檢查為例，乳房X光攝影（mammogram）其敏感度只有50%，特異性只有20%，亞洲婦女比例更低。此外，電腦斷層只能找到1公分以上的腫瘤，磁振照影可以找到0.3公分的腫瘤，PET正子醫學照影依台灣的經驗也只能找到最小到0.3公分的腫瘤；而乳房專屬的磁振造影檢查（AURORA）可檢測小至0.2公分的腫瘤，其敏感度有90％，特異性達85％。

由於癌細胞在成長的過程中長到0.1~0.2公分的時候就會產生血管新生，以便提供足夠的營養，讓癌細胞繼續繁殖下去，但就在這個時候，癌細胞就會藉著新生的血管，而循環轉移到全身。因此，所謂有效的早期診斷，就應該在細胞數小於0.2公分的時候就能偵測出來，但靠腫瘤指標及影像檢查，還是力有未逮。目前由於生物晶片的運用，如 : 基因晶片(DNA晶片及mRNA晶片)，及蛋白晶片，已可以彌補篩檢的盲點，開啟了癌症篩檢的新領域。

基因晶片與癌症篩檢應用仍不普遍
基因晶片主要是偵測癌症的遺傳基因及癌細胞的一些共同基因，它最大的瓶頸除了抽取週邊血液之淋巴球的基因，或由血液中放大癌細胞游離出來的基因片段，但離應用推廣還有一段距離。至於mRNA基因晶片，就是抽取血清中的mRNA，希望反應癌細胞形成後的活性，在晶片上與已知的癌症相關的基因來相配，目前已經有大腸直腸癌mRNA基因晶片，由高雄醫學大學成功開發出來，將於最近問世。不過，它的敏感性及特異性還需進一步的臨床肯定。如果依照最原始的資料，在第一期的大腸直腸癌，大概有50%的癌症病人（即敏感度）可以藉這個晶片診斷出來。

根據數據顯示，蛋白晶片應用於癌症篩檢之方式，為目前最具高敏感度及特異性之篩檢方法
2002年2月，美國國家衛生研究院(NIH)癌症研究所(NCI)病理研究室的Liotta醫師(Lence A Liotta)，發表在世界知名雜誌 (The Lancet)，這是第一次用蛋白體技術(Proteomics)，成功地分析早期卵巢癌病人血漿中蛋白群的類型(又稱為指紋圖譜)。在未知受試者的背景之下，50個卵巢癌的病人都能百分百藉這項技術完全診斷出來，其中32個屬於第一期，18個是第二、第三、第四期，因此它的敏感度高達100%，至於特異性則高達95%，陽性預測值(PPV)為94%，而同時以血清CA125作對照，其PPV只有35%。這一項技術成功的開展了癌症早期診斷的新領域。不止卵巢癌已經找到特殊的蛋白群類型，到目前已有肺癌、攝護腺癌、胃癌、肝癌、乳癌、大腸直腸癌、鼻咽癌、卵巢癌共八種癌症的蛋白群類型都一一被確定出來。在肺癌中甚至可以應用蛋白群類型去預測高危險群是否存在癌前兆的病變，此外在區分攝護腺癌與良性肥大之間，其敏感度有83%，特異性97%，PPV則高達96%，若以PSA作對照，PSA之敏感度雖有90%以上，但特異性則只有25%，顯示這項技術確有獨特之處。

這個技術稱為「表面強化雷射解吸電離飛行質譜技術」，又稱SELDI-TOF-MS(Surface-Enhanced Laser Desorption/Ionization-Time of Flight-Mass Spectrometry)，是由美國賽弗吉公司(CIPHERGEN)所研發，其原理是利用雷射脈衝使晶片中的分析物解吸形成荷電離子，根據不同質荷比，這些離子在儀器場中飛行的時間長短不一，由此繪製出一張質譜圖來。該圖經智慧型人工電腦處理還可形成模擬譜圖，同時直接顯示樣品中各種蛋白的分子量，含量等信息。若將它與常人或某種疾病病人譜圖，甚至基因庫中的譜圖進行對照，我們還能夠最終發現和捕獲新的疾病之特異性相關蛋白及其特徵。整個測定過程一般可以在幾分鐘內就全部完成，十分迅速且方法敏感，特異性強，同時不會破壞所測定的蛋白質。

目前全世界應用這項技術的研究機構及著名的癌症中心至少達50處以上。這種高科技分析技術，已廣泛應用於美國食品與藥物管理局早期腫瘤診斷研究，被公認為一種新的，有效的前期診斷試驗方法，此種篩檢技術如果能有效地推廣，對降低台灣癌症的發生率及死亡率將有極大的助益。

「SELDI 血清蛋白指纹圖譜」與「腫瘤指標」之比較

肝癌: 甲胎蛋白 AFP(靈敏度 42%) SELDI(靈敏度 91%, 特異性 89%)
肺癌: NSE (靈敏度 <50%)SELDI(靈敏度 82%, 特異性 95%)
胃癌: 癌胚抗原 CEA(靈敏度 <50%) SELDI(靈敏度 91%, 特異性 94%)
攝護腺癌: PSA (靈敏度 90% 特異性 25%)SELDI(靈敏度 83%, 特異性 97%)
乳癌: 癌抗原 CA153(靈敏度 23%) SELDI(靈敏度 93%, 特異性 91%)
卵巢癌: 癌抗原 CA125(靈敏度 34%) SELDI(靈敏度 99%, 特異性 99%)
腸癌: 癌胚抗原 CEA (靈敏度 47%) SELDI(靈敏度 83%, 特異性 92%)
胰臟癌: CA199 (靈敏度 <50%) SELDI(靈敏度 85%, 特異性 82%)
膀胱癌 (尿液細胞)(靈敏度 40%) SELDI (靈敏度 80%, 特異性 86%)
鼻咽癌 --SELDI (靈敏度 92%, 特異性 97%)

《文：賴基銘；攝影：李瑞伶；圖： 癌症研究組/行政處處長 賴基銘副研究員級主治醫師；本文原刊載於台灣癌症基金會會訊》