第 63 期 2004-09-08

研究發展
B型肝炎病毒pre-S突變株與肝癌的發生密切相關

B型肝炎病毒已被證明與肝癌的發生有密切關聯,然而病毒感染如何造成肝臟的不正常增生,至今仍是科學家們亟欲解開的迷團。B型肝炎表面蛋白(pre-S)目前已被發現是影響肝癌形成的一個因子。在過去幾年,我們自慢性B型肝炎病人的肝中毛玻璃肝細胞(ground glass hepatocytes,GGH)發現一種B型肝炎大表面蛋白的突變株(pre-S mutant),在pre-S1或pre-S2發生缺失(deletion),並繼而發現,這些突變株的出現與肝癌的發生密切相關。我們的研究初步發現,B型肝炎病人的血液或肝中如出現pre-S突變株,則在十年間有百分之五十六左右會演變成肝癌。我們目前正與成大醫學院、疾管局及台大公衛學院合作,進行前瞻性的大規模研究,更進一步來證實此一發現。

國衛院臨床組過去與成大醫學院的研究發現,表現pre-S2缺失突變株的毛玻璃肝細胞,大都在B型肝炎病毒感染後期大量出現,並增生為成群的結節,顯示這類型的肝細胞具有生長上的優勢,可能代表一種前癌病變。在表現B型肝炎大表面蛋白的肝癌細胞株(HuH-7)中,這些pre-S 突變蛋白會堆積在內質網(ER),進而造成內質網壓力(ER stress),而這樣的內質網壓力可以經由活化NF-kB以及pp38 kinase刺激cyclooxygenase-2(COX-2)表現及細胞週期的改變,顯示內質網壓力與肝細胞不正常增生有關。我們進一步發現pre-S突變株會引發肝細胞在B型肝炎病毒感染後期的氧化壓力(oxidative stress),造成去氧核醣核酸損害(DNA damage)及染色體的不穩定(genomic instability)。由此可推論pre-S1/S2突變株與B型肝炎病毒感染繼而形成肝癌有某些特定的關聯性。

為了澄清pre-S突變蛋白對肝細胞增生之作用,國家衛生研究院臨床研究組與國立成功大學的幾位研究員成立了B型肝炎研究小組,共同致力於釐清此一致病機轉。首先我們建立急性感染B型肝炎的轉殖鼠模式,將pre-S2突變株轉殖至小鼠身上,成功地 得到一個適合研究B型肝炎病毒致病機轉的材料。經過一年半的追蹤,在pre-S突變株老鼠的肝會發生結節性增生,並有DNA傷害及修復障礙,肝細胞並有異生(dysplasia)變化,顯示出現癌症前期變化。

研究小組正一步步釐清B 型肝炎病毒大表面蛋白的突變株pre-S mutant,尤其是pre-S2,在肝臟不正常增生所扮演的角色,希望作為一項預測B 型肝炎病毒帶原者發展為肝癌病人的指標。此外,進一步去篩選藥物,以抑制pre-S突變株所引起的ER壓力效應,預防肝癌的發生,是臨床組未來努力的方向。

這項研究成果已發佈在4份重要的國際期刊,分別列出如 下:
1. American Journal of Pathology. 2003 Dec;163(6): 2441-9;
2. Journal of Hepathology. 2003 Nov; 39(5): 834-42;
3. Journal of Biological Chemistry. 2004
4. Carcinogenesis. 2004
《文:蘇益仁;圖:王慧菁》