第 86 期 2005-02-14

研究發展
流感疫苗何處尋﹖

另一波新的全球性大流感,隨時都有可能發生,而我們的疫苗在哪裡呢?

根據近期世界衛生組織(World Health Organization, WHO)的報告,在最近50週內,尚無重大的人類流感疫情發生:綜合奧地利、克羅埃西亞、丹麥、馬達加斯加、墨西哥、葡萄牙、羅馬尼亞、斯洛維尼亞共和國及俄羅斯等國資料,目前這些國家尚未傳出流感的消息。難道是我們對東南亞連續爆發的高病原性禽流感(H5N1病毒株)疫情過度緊張了嗎?

其實不然,因為我們目前仍不了解流感病毒株的致病機制,而另一波新的全球性流感隨時都有可能會發生,因此我們必須密切關注。重點在於,什麼時候H5N1會發展出傳染給人類的機制?什麼時候全新的人流感會與禽流感病毒重組結合,而成為全新的強病毒株,進而造成高致病性人類大流感爆發?我們能不能在這種現象發生前製備預防性疫苗加以對抗呢?WHO在2004年11月11~12日於瑞士日內瓦舉辦的非官方會議中指出,流感疫苗並不能輕易且快速地研發出來。那麼,流感疫苗的製備與研究方法困難在哪裡?

目前疫苗製造現況
目前世界上有13家公司進行流感疫苗的研發產製,分別位於美國、英國、加拿大、荷蘭、德國、瑞士、日本、法國及澳洲。每年這些公司製造大約2億5000萬劑的三價(tri-valent)流感疫苗(包含了三種現今流行的不同種流感病毒株)。但是這些疫苗的劑量也不夠施打於較危險族群人口,例如65歲以上的年長者、6~23個月大的嬰兒、懷孕婦女、療養院病人,以及罹患嚴重慢性病的患者;最近飼養家禽的農夫也加入這份名單中。疫苗的產製無疑地將會有益於年長者及幼兒,因為幼兒還未接觸過流感病毒,不容易產生抗流感抗體;同時年長者的抗流感抗體已減少,所以進行預防接種,可以使他們增加或產生新抗體。另一方面,增加流感疫苗的接種率,可以為政府省下一筆可觀的經費。舉例來說,去年因為SARS的緣故,政府花費一億元購買流感疫苗,結果為國內健保支出省下了13億元。

注射疫苗的益處比例為7~20,即花費1元購買疫苗,可為國內健保支出省下7~20元。實際上,疫苗的需求高達12億劑量,但是每年卻只有2億5000萬至3億劑量的疫苗生產;疫苗工業的輝煌時期早在10幾年就已經結束,近10幾年來仍繼續惡化。從1967~1984年以來,美國的疫苗生產業者已由37家銳減為15家,獲得上市許可的疫苗也由380例減少至88例;現今只剩下三家公司在生產疫苗,而且只有幾十項疫苗產品。

當流感威脅的腳步逐日逼近時,我們的疫苗在哪兒呢?在台灣興建一座全新的流感疫苗工廠,具有符合國際標準cGMP設施,且年生產量達到2500萬劑的疫苗,大約需要花費20億元。但這項投資,因政府未明確表態而遲滯不前。加拿大政府對民間業者有極大的資助:建立了一份10年的合約,保障每年採購800萬劑的疫苗;除此之外,加國政府基金也支持生物安全等級第三級的流感疫苗工廠及生產所需之花費,並且提供年度所需的流感疫苗準備金。如果我們的政府也願意提供這樣的獎勵政策,再加上亞洲有大約8000萬劑流感疫苗的市場潛力(未包含中國大陸),國內的生技業者也應考量在國內興建自製疫苗廠的可行性。依據「建立我國流感疫苗相關機制」的數據(見上表),若可順利獲得技術移轉,及與現有的流感疫苗製造廠合作,在有優秀製造人員的情況下,發展國內流感疫苗自製產業,將可望於10年內回收60億元的投資。

我們需要的流感疫苗
根據1919年爆發流感的統計資料指出,當流感發生時,會有30%人口遭到感染,其中3~5%的病人死亡。目前現有克流感(Tamiflu)等的抗流感藥物,固然扮演重要的角色,能減低致死率,但是仍必須盡快研發流感疫苗。事實上,我們目前仍不了解流感病毒株的致病機制,疫苗業者仍不知道什麼病毒源為最適合的疫苗成份,也無法保證可以開發出有效的疫苗。目前疫苗業者紛紛利用香港與泰國的H5N1病毒株,透過逆向遺傳法(reverse genetics),製備用於臨床試驗的流感初型疫苗。

科學文獻指出,高病原性禽流感(病毒株為H5、H7以及H9),及致病的人類流感(1918年H1N1西班牙病毒株)皆會引起嚴重的肺部損害,同時造成肺組織的一些基因活性偏高,伴隨著聲勢浩大的免疫兵團—T細胞及巨噬細胞,進而造成肺組織受傷、氧化性損傷以及細胞凋零或死亡。研究發現,這些流感病毒的紅血球凝集素(HA)會促進宿主細胞的基因活性不正常增加。除此之外,研究學者也發現到這些病毒株的NS1基因,能夠很有效地封鎖宿主細胞第一型干擾素的製造。因此,研發設計重組次單元疫苗時,必須要包含NS1及H5,H7以及H9型的HA基因片段。

台灣如何研發疫苗?
中央研究院院長李遠哲在2004年APEC會議中,建議世界各國互助合作,共同致力於醫藥疫苗生技之發展;同時,政府已投資新台幣六億元進行流感疫苗研發。目前已由衛生署疾病管制局領導成立任務小組,集結專家學者共同制定發展政策,列舉如下:

1.建立有效的監測系統,鑑定新的病毒變異種,及不尋常之呼吸道疾病群聚感染。
2.搜集且分析台灣常見流感病毒株之抗原與遺傳特徵。
3.與WHO流感病毒諮詢實驗室合作,尤其是與美國、日本及香港等地相關的研究機構,交換台灣流感流行病學資料以供研究。
4.與美國疾病防治中心及日本NIID進行技術轉移,快速建立病毒種源庫,以分離、篩選且製備疫苗原型株。
5.增進政府所建議的季節性接種時程之接種率,以做為有效的長程防疫策略,確保足夠的流感疫苗生產量。
6.建立實驗室與資料庫,進行現有的不活化流感疫苗產品的血清學與細胞免疫學分析研究。
7.建立新進疫苗評估及臨床試驗與申請執照過程的架構與通路。
8.鼓勵台灣地區原型流感疫苗的臨床試驗。
9.倡導且獎勵流感疫苗自製計畫。

由於全球性大流感的威脅尚未消除,人類仍活在生命健康受威脅的環境。邁入2005年,我們希望透過政府基金的支持,及人用疫苗持續不斷的研究發展,使疫苗產業更加茁壯,更有效地預防流感流行的發生,民眾得到更佳的健康保障。

建立我國流感疫苗自製相關機制預算需求 (單位:新台幣百萬元)

技術轉移第一年第二年第三年第四年第五年第六年第七年第八年
授權合約金01757070350 00
疫苗工廠興建50450 750 400123000
工廠營運費用18105 140140 175175250360
差旅費1020202010000
人員訓練費010151510500
行政費用 558 8 10101010
權利金支出0 0 00 0 0 350700
合作開發細胞
培養製程技術
141822 22 22 22 00
種庫製備與認證技術1015202530000
支出累計13380810557084272206181078
支出累計113921197626843107332739455023
營業收入00000014002800
營業收入累計00000014004200

《文:莊再成;攝影:沈世華 ;原刊載於科學人:華人觀點;上圖:國家衛生研究院疫苗研發中心莊再成主任,曾擔任加拿大安特萬特巴斯德製藥公司生化研發實驗主任、聯亞生技公司副總經理兼科技總裁》