第 95 期 2005-04-21

學術交流
參加第三屆PPAR 國際會議心得報告

第三屆國際PPAR (Peroxisome Proliferators Activated Receptor)的效用及安全大會於94年3月19日至3月23日摩那哥 蒙第卡羅（Monte Carlo）舉行。本人參加此次會議是本人參加數十次國際學術大會中收穫最多的一次，在此分享心得如下。

PPAR可以說是二十一世紀生物醫學上最重要的一個分子，它對二十一世紀最重要的幾種人類疾病，包括高血脂症、糖尿病、高血壓、心臟病、癌症、及免疫發炎疾病都密切相關，相當不可思議。

我會參與PPARs的研究工作，是在八年前受邀參與國際綠藻公司的引藻（綠藻小球藻的一種）研究開始。當我發現藻類可以改善血脂肪、降低膽固醇、及糖尿病後，深為藻類的此一作用感到興趣。到底藻中含有何種活性成分可以對膽固醇及糖尿病有效，是我好奇之處。我曾請教了幾個專家，如：何饒通教授、許明珠主任、及張子文教授，並無法解決心中的疑惑。一直到2002年三月，我遇到了國衛院生藥組的趙宇生主任，他在NHRI的研究會議中告訴我，他正在尋找這方面的藥物，他有一個SPA平台及細胞株，可以用來測PPAR-r的ligand（agonists）。PPAR分子是新發現對膽固醇及血糖的調控很有效的分子，這也是他回NHRI的一個重要計畫。當他知道我有這樣的中草藥，他很高興，也答應替我分析引藻是否含有PPAR的活性分子。我將引藻交給他約兩週後，他很訝異地告訴我，其中含有強烈的PPAR活性分子，其活性與已知的triglitazode （TZD）有相似功效，他很有興趣去尋找其中的活性成分，對新藥研發或許會有突破。

國際綠藻公司遂與NHRI生藥組及臨床組訂立了一個三年的研究計畫，尋找引藻內PPAR的活性分子。經過兩年的研究，結論是引藻中含有強效的PPAR活性分子，經層析分析研究，在有效的fraction，主要含linolenic acid等類的不飽和脂肪酸。所以這些C16，C18，C20不飽和脂肪酸可能是引藻中PPARs的活性分子。是否有其他少量的共同活性分子（co-activators）則有待研究。

隨後我的研究室也針對PPAR-α去研究，發現引藻中也含有高量的PPAR-α活性分子，與fibrate之效用相當，而且對吞噬細胞（macrophage）的TNF-α分泌有強力抑制作用。此外，引藻萃取物對五種肝、肺、淋巴瘤癌細胞具有抑制生長，引起凋亡之作用。我與成大醫院皮膚科的李玉雲教授合作，也發現對牛皮癬（psoriasis）病人的關節炎有明顯改善作用。

這一系列的研究結果令我十分震驚及好奇，因為引藻的這些作用幾乎與PPARs之作用相同。因此，當我知道有PPAR的國際大會時，我自是十分高興，可以解答我多年來心中的好奇。

PPAR的論文在過去三年間由數十篇大量暴增至上千篇，在過去一年中尤其有突破性的進展。此次大會中，每天早上皆安排五位演講者演講，對糖尿病的動脈硬化、血脂肪與胰島素抗藥性、心肌梗塞的改善、肥胖、運動與PPAR之相關及糖尿病之改善，皆有十分生動的描述及臨床應用與機制探討。City of Hope 的 Dr. Forman , 加州大學 La Jolla 的 Dr. Glass; 法國 Lilli 大學的 Dr. Fluchart; 法國尼斯的 Dr. Grimaldi; 美國New Haven 的 Dr. Shulman 的五個演講最是精采。PPARs 雖有α,β/δ,γ等亞型，組織分布不同，活性分子（ligand）也不同，但到目前為止，其表現似乎十分相似，對人體好的一面遠大於副作用，是十分特殊之處。PPAR會與RXR及estrogen相關receptor共同作用，當作基因轉譯因子，在輔活化劑（co-activators）之作用下，對相關基因活化。包括PGC-1α,NRF-1, PIP-3 kinase, TNF-α, IL-6等分子進行調控。在未來幾年中，這些信息路徑將會被澄清。

我最感興趣的演講是法國尼斯Dr. Grimaldi對肌肉、脂肪分布之研究，用以解釋運動、減肥何以可以改善糖尿病的機制，用PPAR分子的調控可以完全解釋。肌肉細胞內及肝臟內脂肪之分布與胰島素抗藥性相關，而PPAR活化分子竟可以完全改善這一切變化，真神奇。

瑞士的Dr. Wahli報告PPAR-α可以抑制Cyclin D1/Cdk 及Rb/E2F這一細胞增生的路徑，對我們的研究十分重要。因我們發現B型肝炎帶原者的Pre-S2突變株可以引起Cyclin A的活化，而使細胞增生，如PPAR-α活化分子可以抑制此一路徑，則可以應用於病人的預防。

PPARs的這些作用令我想到烏腳病地區病人常合倂糖尿病、高血脂、及癌症，是我十分好奇的主題。目前已知PGJ2及PGA1等COX-2路徑分子是PPAR-γ的內源性活化分子（endogenous ligand），烏腳病病人血中的這些內源性分子是否減少，或者相關外源性分子如砷或fumic acid增加，使PPAR分子活性降低，而引起內皮細胞受傷、發炎，引起高血脂、糖尿病、及癌症，是我十分感興趣的主題。
此次大會，台灣共來了十位臨床醫師，但都未發表論文，可見台灣對PPAR的研究仍在起步階段。我們應急起直追，希望NHRI可以整合一個PPG計畫，對這一個二十一世紀最重要的分子進行研究。我擬對PPAR活化劑對TNF-α引起的病毒相關噬血症候群（hemophagocytic syndrome）進行動物治療試驗，對PPAR-α與HBV-Pre-S2及ER壓力信息，及烏腳病成因等三個主題進行研究。

致謝：感謝NHRI及國際綠藻公司（成杏基金會）補助此次出國的經費。
《文：蘇益仁；攝影：陳麗秋；圖：臨床組 蘇益仁組主任 》