NHRI Communications
強化惡性腫瘤細胞穿透力量測機制
癌症 (惡性腫瘤) 的發生大多是因為細胞長期受到外來致癌因子的刺激，加上先天性與後天性基因突變，導致細胞週期失控進而迅速分裂增殖。一般而言，腫瘤細胞增生到約109 個細胞數目時，病人方才出現明顯臨床症狀而主動就醫。然而，不幸的是，此時病患體內的腫瘤細胞多已發生向週邊正常組織擴散、侵襲、甚至轉移到遠端器官的惡性現象。此名之為「癌轉移」 (metastasis) 的癌細胞移動現象，是當前認為奪去許多病患寶貴生命的最主要原因。換言之，現今治療惡性腫瘤最困難的地方，除了其無法被早期偵測發現外，對於臨床上如何阻斷後續癌細胞的侵襲與轉移，仍缺乏有效且副作用低的治療方法。
經研究已知，當惡性腫瘤開始要轉移時，第一個步驟就是進行癌細胞的侵襲動作；其特點在於癌細胞會先破壞鄰近正常組織中，負責支持細胞構型的細胞外間質 (extracellular matrix) 以及基底膜 (basement membrane) 等生物屏障，進而促使癌細胞進入淋巴或血液循環系統，以達成後續轉移到它處組織器官之目的。而為研究此生理現象，癌症學家們除了嘗試以動物譬如老鼠作為活體內 (in vivo) 實驗對象外，更希望能發展出一套技術簡便且較不受爭議的活體外 (in vitro) 癌侵襲模擬實驗系統。於是，各種生物組織材料例如人類胎盤羊膜、雞胚胎尿囊膜、大鼠膀胱、甚至是狗或牛的大血管以及牛眼的水晶體等，都曾在早期被科學家們用來取代癌侵襲相關實驗所需之細胞外間質與基底膜。然而，利用這些不同替代品的共同缺點，在於其實驗操作上極為耗時耗力且所費不貲。更甚者，因為這些動物組織的結構與厚薄程度各不相同，致使惡性腫瘤細胞對於穿透這些替代物的能力互異，進一步造成不同實驗室間所得到的研究數據相差過大，而影響了最終實驗結果的再現性與準確度。1982年，在當時仍普遍缺乏著良好的癌侵襲模擬實驗材質，美國國家口腔醫學研究院 Hynda Kleinman 博士所率領的研究團隊，成功地依據從小鼠EHS 肉瘤中所分離出來的基底膜成分，設計了一套名為「重組基底膜」的替代用品。此重組基底膜包含了許多細胞外間質的主要成分例如第四型膠原蛋白 (collagen IV) 、基膜素 (laminin) 以及內動素 (entactin) 等。其優點在於成分的種類與組合比例與實際活體中的基底膜非常類似，但缺點則是其中的第四型膠原蛋白極難溶於水。數年後，美商必帝股份有限公司 (Becton, Dickinson and Company) 針對此重組基底膜作進一步的改良，除解決了原先第四型膠原蛋白難溶於水的問題，更大舉將此重組基底膜商品化並推廣銷售。
除了解決關鍵性的實驗材質難題外，對於一套成功的活體外癌侵襲模擬實驗系統，尚需搭配著良好的操作平台。1962年，澳洲坎培拉大學Stephen Boyden 博士率先發明了一套後人稱之為Boyden chamber的小型儀器。Boyden 博士為了研究動物細胞經由微生物或化學物質刺激後，所表現出正趨向或負背離的「細胞趨性」現象，而設計了一個含上下兩層孔洞的chamber。其實驗設計理念是先將細胞培養液注入chamber的下層孔洞，並以濾紙將chamber的上下兩層作一區隔後，再置放測試細胞於上層孔洞觀察其細胞趨性與移動情形。二十三年後，也就是1985年，美國Roswell Park Memorial研究所的Helena Gabor 博士與Leonard Weiss醫師二人採用一種含孔徑大小為8?12 mm、密度為每平方公分十萬個小孔的疏水性聚碳酸酯膜 (polycarbonate membrane) 為材質，以研究惡性腫瘤細胞在穿透膜上小孔過程中的型態改變。隔年，美國國家口腔醫學研究院Victor Glushko 博士所率領的研究團隊，進一步利用聚碳酸酯膜當基底，將前述之「重組基底膜」均勻塗抹於其上，並置入Boyden chamber中藉以觀察癌細胞的侵襲現象。此實驗技術的優點是基底膜厚薄均勻，而且聚碳酸酯膜不僅提供基底膜一個附著介面，其上的孔洞更可以讓癌細胞輕易穿透，間接使得操作人員在判讀癌細胞的侵襲能力時能更為準確方便。大約同時間，美國亞歷桑那大學 Mary Hendrix 博士 (其為本院企劃考核組朱伊文主任的博士論文指導教授) 等人針對 Boyden chamber 作大幅度的改良。除了將孔洞數目一口氣增加至12個以外，更將此集眾家精華的癌侵襲模擬系統正式命名為Membrane Invasion Culture System (MICS)，並在短時間內贏得許多癌症研究學者專家們的好評。
綜觀整個活體外癌侵襲分析實驗的發展史，最主要的技術突破在於發展出可以貼切模擬人體內組織器官的細胞外間質與基底膜材質。從早期直接利用動物組織或人類胎盤羊膜為替代品開始，到後來「重組基底膜」的誕生，科學家們終於得以克服長久以來基底膜的取得不易與厚度不均等困難。這樣的發明不但使得不同實驗室間的研究數據終能放在同一套標準下作一比較，也使得研究結果的再現性相對提高許多。而疏水性聚碳酸酯膜的問世，更是提供了重組基底膜一個絕佳的支撐平面。研究結果顯示，甚至在沒有塗佈基底膜的情況下，單單是聚碳酸酯膜本身，即可被用來作為測量細胞移動與穿透力的分析實驗。至於chamber的設計，從早期僅用單一孔洞來觀察細胞趨性的 Boyden chamber，中期的12孔洞MICS 系統，一直到最近幾年來所開發之高效能多孔洞癌侵襲模擬實驗分析儀等，都對於癌轉移的技術研發有著極大的貢獻。大致而言，Boyden chamber最大的優點在於售價最便宜，但缺點則是一個 chamber內只含一個孔洞；且不同chamber 間所塗佈的基底膜厚薄度不容易達成一致，因此較適合小型實驗室分析細胞趨性反應之用途。至於BioCoat™ FluoroBlok™ Invasion System 與 QCM™ 96-Well Cell Invasion Assay 等生技產品，其優點是基底膜厚度均勻一致、實驗操作簡單且可單次篩選多個樣品數，但缺點則是造價太高，而且chamber一旦拆封就必須使用完畢，倘若實驗上僅需使用三、五個孔洞，其它空餘的孔洞也不得不於實驗後一併做廢丟棄，因此這二套系統較適合中大型實驗室分析大量癌侵襲相關基因或化合物之研究目的。至於 
MICS 的優缺點則介於上述產品之間，其費用較為便宜且不需其它儀器支援，但耗時耗力與誤差值偏大的缺點依然存在。
有鑑於此，院長實驗室吳成文院長以及張文祥助研究員所率領的研究團隊，特針對目前市面上活體外癌侵襲模擬實驗系統的幾個常見缺點做徹底改良，此研究團隊除設計一個可回收重複使用之24孔洞低價位chamber外，更運用加長與加寬細胞收集孔以及水平氣孔的方式，將原本上下層尺寸大小完全一致的chamber更改成「上小下大」的梯狀chamber。經實驗結果證實，此操作系統無論是在實驗流程的精簡、技術操作的穩定性、孔數與裝置重量比、以及實驗數據的可信度方面，皆有非常顯著的改善。此系統不但可以大為降低實驗成本至少 達百分之六十以上，亦可望大幅提昇抑癌基因與抗癌藥物的篩選與研發速度。目前，本發明已被接受發表於下個月的BioTechniques國際科學期刊，並經中華民國智慧財產局核准給予新型專利，專利權號新型第M240450號，專利權期間自民國93年8月11日至102年6月17日止。
《文：技術移轉室；攝影：陳麗秋； 圖: 張文祥助研究員》
分子與基因醫學研究組王玲美專任副研究員到職
王玲美博士自93年10月1日起就任為分子與基因醫學研究組專任副研究員。
王玲美副研究員為東海大學生物學系學士及碩士，1991年取得美國德州大學聖安東尼奧健康科學中心 (University of Texas Health Science Center at San Antonio) 細胞及結構生物學博士學位，畢業後到美國國家癌症研究所細胞與分子生物實驗室從事研究工作，共服務八年。1999年轉任至Van Andel Institute 擔任 Senior Research Scientist；2002年返台擔任台灣賽亞基因科技股份有限公司研發部門主管。
王副研究員過去幾年來之研究領域為酪胺酸激酶受器 (Tyrosine Kinase Receptors)，其在調控細胞生長代謝以及組織器官分化過程中扮演極為重要的角色，一旦調控機制出現問題，就可能會衍生出許多病變，例如癌症。此實驗室研究方向將著重在探討這些基因及其相關基因的訊息傳導及癌症的關係，進一步找出可能有效抑制癌症的機制。另一實驗研究重點，將利用藥物基因體學來探討癌症病患對治療藥物反應的差異性，以期在治療前能做為選擇適切的治療藥物之依據。
王副研究員具有完備之專業研究訓練，已發表六十多篇論文，且具豐富之高科技產業實際管理能力，為分子基因與醫學研究組爭取羅致之研究人才。 分子與基因醫學研究組近年來之研究方向有四: (一) 運用各種最新的基因體定位及掃描的分析方法找出在肺癌、肝癌及鼻咽癌有異常結構或表現的基因; (二) 研究導致癌症發生的細胞訊息傳導途徑; (三) 應用基因體科技分離疾病相關基因; (四) 採用大規模基因體分析技術，研究微生物與宿主之交互作用，已有多項研究成果。 王副研究員的專長，預期將厚植分子基因與醫學研究陣容，創造更為亮麗的成績。
《文/攝影：黃愛真》
誠徵餐廳廠商承包本院竹南院區員工餐廳
概況說明：
國家衛生研究院將於今(93)年年底搬遷進駐苗栗縣竹南鎮竹南科學園區，竹南院址為：苗栗縣竹南鎮350科研路35號。為進駐竹南院區後順利提供員工飲食所需，本院已完成員工餐廳初步規劃，多項設施已進入完工階段。 員工餐廳分為中餐廳及西餐廳各一，預期經營項目大致如下表所列：
類別 坪數 現場可供用餐人數 經營項目 經營時間 中餐廳 210坪 約240人次 提供早餐、自助餐、便當、麵食、合菜、水果及承辦本院之茶會 早餐6:30am-9:00am
中餐11:30am -1:30pm
晚餐5:00pm-7:30pm 西餐廳 73坪 約96人次 供應簡餐、麵包、三明治及咖啡飲料複合性質的餐飲 9am-9pm
*本員工餐廳亦提供國衛院附設托兒所所需之餐點。
此次徵求廠商啟事之內容資料詳列如下：
由各廠商依其意願提出承包本院員工中餐廳或西餐廳之企劃書，分別進行評審。
公開取得文件領取方式及處所：
1. 截止期限 ：自公告刊登日起至截止收件期限止(自九十三年十月十九 日至九十三年十一月二日止)，於週一至週五上午9~12時及下午1:30~5時至本院總務室領取。
2. 函索文件：函索請附回郵大信封（長40×寬30公分），註明領標案號、收件人連絡電話、住址（廠商名稱勿書寫）。文件重約210g，郵資或信封容量不足致無法投遞時，由廠商自行負責，若逾截標時間恕不受理。
3. 領標地點：台北市內湖區114民權東路六段109號2樓總務室。
4. 電子領標：本院網站(http://www.nhri.org.tw)點選最新消息，選擇國家衛生研究院『員工餐廳委外招商』下載相關資訊。
意者請依投標須知規定，檢附相關送審資料，於九十三年十一月二日17:00前，以郵遞（以郵戳為憑）或專人送達本院總務室張先生收。相關諮詢專線：02-26534401分機8144張先生。
《文：林聖玉、張維全、何書賢；圖：西餐廳3D模擬圖》
老年醫學研究組演講：活性天然物之開發與應用 / 徐鳳麟 教授
演講題目：活性天然物之開發與應用
日期： 93年10月22日（星期五）上午10:00~12:00
地點：國衛院內湖院區三樓第三會議室
主講人： 徐鳳麟 教授
現職/經歷︰
台北醫學大學藥學系教授
台北醫學大學生藥學研究所所長
台北醫學大學生物資源技術學系系主任
學術專長：1.生藥學 2.天然藥物化學 3.中藥學 4. 核磁共振光譜學
主辦單位：國家衛生研究院老年醫學研究組
《文:鄭翠敏,李文卿；圖：徐鳳麟》
疫苗研發中心演講：Dr. Michel Klein / Dr. Leaf Huang
影音節目: 第一場 演講紀錄片 
時 間： 93 年 9月 23日 (星期四) 10:00a.m. -- 11:30a.m.
地 點： 中央研究院生物醫學科學研究所(IBMS)，地下一樓，B1B演講廳
演講題目：Similarities and Differences in Approaches Used to Develop HIV and Cancer Vaccines
主講人：Dr. Michel Klein
CEO, CANVAC (Canadian Network for Vaccines and Immunotherapeutics)
影音節目: 第二場 演講紀錄片
時 間： 93 年 9月 23日 (星期四) 4:00p.m. -- 5:30p.m
地 點：中央研究院生物醫學科學研究所(IBMS)，地下一樓，B1B演講廳
演講題目： LPD nanoparticles as a potent adjuvant carrier for cancer vaccine
主講人： Dr. Leaf Huang
The Joseph Koslow Professor, Department of Pharmaceutical Sciences
Director, Center for Pharmacogenetics
School of Pharmacy University of Pittsburgh, Pittsburgh, PA
主辦單位：國家衛生研究院 疫苗研發中心
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《文：詹少嫻；上圖：Dr. Michel Klein；下圖：Dr. Leaf Huang》