NHRI Communications
與時間賽跑的新藥研發 -- 藥物研發之利基與危機
新藥研發是一種非常高風險，但也高獲利的產業。平均每研發一個新藥平均需要12年的時間和高達8.5億美金的資金。但以2003年全球藥品市場總值達4,920億美元來看，其中全球前十大暢銷藥銷售總額高達483億美元，也就是說，十個暢銷藥之銷售佔全球藥品市場的十分之一。故世界各大藥廠為了維持其市場佔有率， 每年必需推出四種以上的全新產品上市，且其中至少包括一項年銷售額超過10億美元的暢銷藥(blockbuster drug)。但是，因為暢銷藥擁有無比的商機，勢必也面臨多重的挑戰。主要的挑戰來自於競爭者和專以模仿(copycat)為主的學名藥公司。
首先，競爭者會利用強大化學合成技術，推出比已有暢銷藥更有效或改善副作用的仿製藥品（me-too drugs）。例如，目前全球最賣座的暢銷藥立普妥(Lipitor)，2003年全球銷售額為103億美金，當年上市時，已是第七個statin類降膽固醇藥物。另外去年批准解決男性性無能的犀利士和樂威壯都是著名仿製藥品，由於其藥效增強與副作用降低，對於威而剛產生相當大的威脅。
第二重挑戰，則是來自於學名藥公司的合法模仿，他們常利用暢銷藥之專利保護之漏洞，透過法律訴訟，以取得模仿藥順利上市。
近年來，擁有暢銷藥的美國藥廠不只是面臨競爭者和學名藥公司的雙重挑戰，也受到來自美國政府與食品暨藥物管理局(FDA)的挑戰。在政府部份，由於醫療費用逐年升高，美國總統布希於日前宣布將採納聯邦貿易委員會（Federal Trade Commission）的建議，限制大型製藥公司延長專利藥品（brand name drugs）的專利保護期限，以加速學名藥（generics）的上市。
而來自食品暨藥物管理局的挑戰則是其日趨嚴格的新藥審核與把關，一般藥物完成三個階段臨床實驗後，經過FDA同意，始可上市銷售。而對於新藥上市，FDA會再要求藥廠進行第四期臨床實驗(Phase IV)，以確保藥物長期使用之安全性。而暢銷藥之所以稱暢銷藥，絕對不是因為價格高昂，而是使用者多，也就是說病患人數多。故基於安全考量並保護消費者，FDA更是「嚴加看管」。FDA在接獲藥品副作用通報後，會向藥廠、醫生和病患提出警示信函(warning letter)，要是有多起重大副作用或死亡案例，他們會進一步要求藥廠縮減使用對象，更嚴重的情形甚至會要求全面回收(recall)。
以近日引起國際醫藥界相當注目及衝擊的藥品下架事件為例，美國默克藥廠(Merck)於今年九月三十日召開記者會，正式宣佈全球回收其用來治療關節炎(Cox-2抑制劑)的暢銷藥偉克適(Vioxx)，此藥品在2003年全球銷售額為25億美元，此事件對藥廠與消費者都造成不小的影響。因此不論是新藥研發研究人員或藥廠，在藥物研究的過程中不僅要在利基與危機間求取平衡與突破，也要顧及到廣泛病患的權利與社會義務。
《文：謝興邦；攝影：葉忠祐》
應用核醣核酸干擾技術建立模擬人類遺傳疾病之基因轉殖小鼠
罕見疾病意指人口中發生率低且少見之疾病，以日本為例，疾病發生人數少於五萬人者即屬之，在國內較為人熟知的罕見疾病為苯酮尿症、海洋性貧血、成骨不全症、黏多醣症，及脊髓性小腦萎縮症等；多數的罕見疾病主要病因是特定基因發生缺陷所致，有些是家族性遺傳，有些是突變使然；然而多數罕見疾病，迄今還沒有發現確實的致病原因。罕見疾病不一定是無藥可救，但由於治療藥物的研發需要大量經費，且使用人數過少，因此藥廠在利潤考慮下，往往不願投入此等孤兒藥的開發或製造，縱然藥廠投入新藥開發亦因臨床實驗上缺乏適當的基因缺陷動物，而延緩孤兒藥的研發與測試。以往此等基因缺陷的動物研究皆以幹細胞為基礎而延伸的基因剔除技術 (Knockout) 為之，但過程費時且成功率低，並且發現經特定基因剔除後多數小鼠無法存活至成熟期，因此無法大量建立各種人類遺傳疾病的小鼠供給臨床測試之用。
核醣核酸干擾技術 (RNA interference; RNAi) 為現今廣泛用於降解特定基因的一種技術，但受限於諸多技術上的限制，例如無法侷限作用於特定組織及無法適時誘發基因降解等，因此一直未能應用於遺傳疾病小鼠之產製。有鑑於建立遺傳疾病小鼠對於醫藥研發的重要性，國家衛生研究院于重元主任秘書、博士後研究員張虹書及相關研究團隊即著手開發適用於建立遺傳疾病小鼠之核醣核酸干擾技術，經結合核醣核酸干擾、重組 (Recombination)、四環素誘導 (Tetracycline inducement) 及胚顯微注射 (Embryonic microinjection) 等技術，現已成功建立因 ABCA1 基因缺陷所導致之遺傳性疾病 Tangier disease 之基因轉殖小鼠。經細胞及血液學上的測試，於四環素誘發整個基因降解系統後，受試小鼠肝細胞中發生基因重組並干擾 ABCA1 (ATP-binding cassette sub-family A1) 基因的正常表現，在 ABCA1 降解後小鼠肝中膽固醇酯大量蓄積，進而導致血液中膽固醇明顯下降，此生理及病理現象與人類遺傳疾病 Tangier 是相類似的，試驗結果顯示該系統確實適用於建立多種遺傳疾病小鼠，並可於日後提供藥物開發及測試之用。
目前核醣核酸干擾技術已發表於知名國際病理期刊 American Journal of Pathology 2004, 165(5): 1535-1541；Using siRNA Technique to Generate Transgenic Animals with Spatiotemporal and Conditional Gene Knockdown，並已申請美國等多國專利。核醣核酸干擾技術除目前所呈現的設計外，同一研究團隊已陸續開發出可回復性及多基因降解之核醣核酸干擾技術，以期日後用於模擬多基因缺陷所導致之人類遺傳疾病。
《文：張虹書、于重元；圖：于重元研究員(右二)與研究團隊》
人體試驗委員會輔導認證研習會
為落實保護醫學研究受試者權益之目的，並確保醫療機構人體試驗委員會之品質，衛生署委託論壇辦理「建立人體試驗委員會評鑑制度研議案」，希冀能制定一套公正、專業的IRB評鑑標準及建立其機制，經過半年多的研議及討論，目前已完成「醫療機構人體試驗委員會評鑑作業基準」（草案），並於十一月四日至六日假政大公企中心辦理「人體試驗委員會輔導認證研習會」。
本次會議主要的目的為培養國內IRB評鑑人才及借取國外經驗，發展適用於本國的IRB評鑑制度，以輔導國內人體試驗委員會及提昇其水準，熟悉認證標準及作業程序，因此，特地邀請三位講者1. 美國Office for Human Research Protections的Deputy Director, Dr. Melody H. Lin、2. 美國Institutional Review Office, Fred Hutchison Cancer Research Center的Director, Dr. Karen Hansen、3. WHO, Product Research and Development(PRD)的Clinical coordinator, Dr. Juntra Karbwang Laothavorn 來台進行演講，並進行評鑑人才之訓練與指導。會議由論壇郭耿南副總召集人兼執行長及癌症組彭汪嘉康組主任主持，共分五個階段進行，內容如下：
本次研習會所邀三位外國講者的精彩演講，使與會者能從不同面向更加深入了解IRB之評鑑；此外，由國外專家分別帶領由各醫學中心人體試驗委員會代表及其他相關團體代表所組成之模擬訪視小組至聯合人體試驗委員會、三軍總醫院人體試驗委員會及彰化基督教醫院人體試驗委員會進行模擬評鑑訪視，此係為國內首創，藉由實地模擬的過程，使評鑑訪視成員了解評鑑醫療機構人體試驗委員會之方式，期於未來評鑑制度上路時，協助進行評鑑訪視工作，以提昇國內人體試驗委員會之水準，並使我國的臨床試驗能同時達到兼具保護受試者及追求醫學進步的雙贏局面。
目前，人體試驗委員會之評鑑已成為國際趨勢，本研議案將進一步討論本次研習會所得之成果，同時參照此次成果修訂目前刻正研擬之「醫療機構人體試驗委員會評鑑作業基準」（草案），使之更臻至完善。經過此次成功的研習，已確定我國將於明年正式實施IRB評鑑制度，而成為世界上第三個藉由IRB評鑑來協助醫療機構人體試驗委員會落實保護醫學研究受試者權益的國家。
《文：陳郁安 ；攝影：蔡淑娟；圖：(左起)Ms Karen Hansen、Ms Juntra Karbwang Laothavorn、郭耿南副總召集人兼執行長及Ms Melody Lin》
腦瘤之診斷與治療共識出版
自1982年起，癌症即高居國人十大死因之首位，依據2003年衛生署統計資料，國人癌症死亡率高達每十萬人口156.01，佔當年死亡總人口數的27.10%。而臺灣每年約有六百位原發性惡性腦瘤的新病例，佔所有惡性腫瘤發生個案的1.03%；男性與女性病患比率為3:2。
顱內腫瘤 (俗稱腦瘤) 分為原發性及轉移性兩大類，原發性的顱內腫瘤又分為良性和惡性兩種。原發性惡性腦瘤的發生率有兩個好發的高峰期：零至十歲、以及五十歲以上。腦瘤在兒童癌病發生率中排名第二，僅次於血癌。最常見的成人原發性惡性腦瘤為惡性膠質細胞瘤，約佔所有惡性腦瘤的60%。在愛滋病流行的外國，惡性腦淋巴瘤的發生似有增加的趨勢。常見的兒童腦瘤有星狀細胞瘤、髓母細胞瘤、胚細胞瘤及顱咽瘤；在東亞地區，包括台灣、日本及韓國，胚細胞瘤在兒童的發生率遠高於歐美。
一般而言，良性腦瘤大多有清楚界線，很少經由血液轉移或由脊髓液散佈，並以膨脹式生長且生長速度較惡性腦瘤慢；良性腦瘤若能被完全切除，不易復發。
腦瘤的病理種類非常繁多，其治療方式及預後隨不同病理種類而有很大的差異；本共識的編排也因此以腦瘤之病理診斷分段討論。腦瘤的治療方式主要有手術、放射治療及藥物治療等三大類；惡性腦瘤通常需手術後加上放療甚至化療才獲更佳療效，是故腦瘤必須在專業醫療團隊的合作下處置，才能獲得最佳療效。
此「腦瘤之診斷與治療共識」手冊，由TCOG顱內腫瘤研究委員會負責編撰，經由不斷的開會、討論及溝通，並藉助國外及國內專家的經驗累積，對癌症診斷、手術方式、分期標準、放射與化學治療的適用性…等，凝聚出治療共識。這些共識可為患者及其家屬提供一個正確的指引，並規範醫師治療的方向，不啻是醫界摒棄成見、尋求共識、走向合作的開始。我們不希望臺灣癌症病人在罹患癌症後，盲目信從非正統、不正確的治療方式；有了正確的治療共識，即可讓病患及其家屬有所遵循。
共識內容刊載於國家衛生研究院之網站(http://www.nhri.org.tw/nhri_org/ca/main4.htm) 上，歡迎上網瀏覽參閱；本院亦印製共識手冊提供民眾免費索取，數量有限，意者，請附回郵信封 (請貼足７元郵資，信封為A4規格，敬請填妥收件人地址、姓名，註明索取手冊名稱)，逕寄：「114 台北市民權東路六段161號7樓，國家衛生研究院國家癌症研究中心TCOG收」。
《文: 蒲冠君； 圖: 封面》