NHRI Communications
國衛院藥物開發成果與奈米醫學研究現況發表會暨竹南永久院區盛大開幕及研討會行前說明會
成立於民國85年、引領我國尖端生物醫學研發的國家衛生研究院，歷經10年院區分散的篳路藍縷，去年終於集中遷入新竹科學園區竹南基地佔地廣達32公頃的永久院區。在這座以「世界級研究機構」期許所興建的院區落成後，600餘位國衛院優秀人才及近百位來自世界各地歸國頂尖生物醫學科學家的進駐後，竹南基地這處以生技及光電為主要聚落發展的科學園區，將正式宣告台灣生技研發創新效能嶄新啟動。4月25日上午10時的盛大落成典禮暨26日的「國衛院十周年學術研討會」，將正式揭開國衛院及國內生技發展的新頁。
匯聚10年的人才培訓與延攬，在院區落成的此刻，由吳成文院長所帶領的研究團隊在生物尖端科技的研究成果也不斷傳出捷報，從年初利用基因序列分析發現肺癌突變基因、到領先全球建立胎盤幹細胞培育分化技術。今年三月國衛院自行研發的2類抗癌化合物，歷經4年餘的申請終於接獲美國專利局通知，獲得美國專利，非常有潛力發展為抗癌新穎藥物，此化合物目前已進入臨床前試驗階段，將進行藥物代謝、安全藥理及毒理等試驗。國衛院將依據臨床前試驗之結果，規劃由本院成立之衍生公司進行或尋找合作廠商共同進行後續發展。
國衛院生物技術與藥物研究組利用優勢的化學合成及藥物探索技術，所研發的兩類抗癌藥物皆為創新的化合物。其中一類新穎抗癌小分子化合物在體外實驗中發現不但能制止癌細胞分裂，更能造成癌細胞死亡。於子宮頸癌、胃癌和血癌之動物實驗中有顯著抑制腫瘤生長與延長老鼠存活的效果。尤其，經靜脈注射之小鼠腫瘤模型試驗，可縮小腫瘤大小到原來16%。與cisplatin共同使用，效果比目前正在進行臨床二期試驗的combretastatin A-4P好，更可以克服一般抗癌藥物化療後所產生的抗藥性，此藥物於去年底已正式進入臨床前試驗階段，非常具有潛力發展為抗癌新穎藥物。
而另一類化合物經動物實驗證明，口服即有抑制胃癌細胞生長之功效，目前正進一步進行藥效評估。此兩項研究成果除獲得專利外，也已先後發表於Cancer Research及Journal of Medicinal Chemistry知名國際期刊，顯示我國在新穎藥物研發之實力已具國際水準。
由於我國製藥業在歷年來仍以研究學名藥居多，目前雖已有藥廠引進國外在臨床試驗階段的藥物在國內進行臨床研究，但在自行研發新藥上少有進展。因此國衛院能於近年來在抗腸病毒及抗癌藥物研發上陸續獲得共4項美國專利，是一項重要突破。也顯示我們過去在生物技術與藥物研究上所作的耕耘已然有成。
研發（research and development）可說是新藥成功與否的「命脈」，需要龐大的資本、高科技和優秀的人才。在歐美大藥廠每年數百億美元的利潤中，有一半以上是用於研究更好、更安全的新藥。研發除了是創造經濟效益的關鍵，也能帶動醫藥發展。由於國內藥廠在新藥研發之經驗與資金投入仍有限，因此國衛院配合政府發展「兩兆雙星」與「挑戰二○○八」之既定政策與發展重點，全力投入新藥研發，並取得專利保護，除了能使我國在全球知識經濟蓬勃發展之際佔有一席之地，對於培養專業研發人員亦有具體貢獻。
國衛院生物技術與藥物研究組自1998年成立至今，已建立五大重要技術平台包括分子生物技術、藥物合成、自動化高速藥物篩選、藥物動力與藥物代謝以及動物藥理等，是國內少有的整合性新藥研發團隊，以互相支援與配合方式，扮演新藥探索之上游研發角色。從實驗室中的一個小分子化合物，要發展成一個具有抗癌活性的藥物，需要科學家經過長時間不斷的探索與修飾，並且要找到一個比現有藥物更有效的新藥，更是一項艱鉅的工作。而所研發之新藥若能發展成功，並技術移轉與廠商，可讓更多人能獲得健康，更能藉此提振我國廠商新藥研發的動力。
我們現有之研究成果將銜接至中下游體系，進行藥物毒理、安全藥理、製程與製劑開發及臨床試驗等工作，也可進一步以本土研發實例健全國內新藥中游發展體系，協助建立國內新藥開發之機制。
國家衛生研究院成立十年，除新藥研發等領域之豐碩成果外，亦積極思考如何開展具前瞻性的重要科技領域，以期於世界醫療科技領域取得具競爭力的領先地位。因此，於九十三年八月成立「奈米醫學研究中心」，這個中心是國內第一個專門以奈米科技應用於基礎及臨床醫學研究為主軸的研究單位。透過「奈米醫學研究中心」，整合院內相關研究組合作進行跨領域的研究，期望藉由奈米科技對現行之疾病治療及預防在未來有突破性的進展。
國家衛生研究院「奈米醫學研究中心」之兩大研究方向為「奈米尺寸材料的生物安全性 (bio-safety)評估研究」及「奈米科技在生物醫學 (bio-medical) 上的應用研究」。在奈米粒子的生物安全性方面，目前著重在日益增多的各種型態奈米粒子對人體的安全性及健康影響的評估；而在生物醫學方面，則著重於發展靶向傳遞 (targeting delivery) 及醫學影像 (medical imaging) 研究；在臨床疾病方面，則將以癌症及中樞神經系統的診斷與治療作為開始。
「奈米醫學研究中心」的運作在院內合作部份，以國家衛生研究院已奠定潛力與優勢為基礎，目前已與院內的癌症研究組、醫學工程研究組、幹細胞研究中心、生物技術與藥物研究組、分子與基因醫學研究組及生物統計與生物資訊研究組等單位共同合作，推動多項奈米醫學科技整合型跨領域合作研究計畫。 在院際合作方面，各計畫則分別與國立台灣大學、台大醫學院、台大醫院、陽明大學、清華大學、核能研究所、台北榮總、工研院、台中榮總、台灣微脂體等單位合作。
目前執行中的計畫有： 阿爾伐奈米發生器分子生物標的癌細胞研究、奈米科技與細胞醫學及組織工程之發展應用研究、奈米科技於活體智慧型靶向傳遞系統之設計與臨床醫療之應用研究、以微陣列分析奈米顆粒作為生物材料的毒理基因體學研究、利用奈米技術改善抗癌藥物之藥物動力性質及藥效、發展以活體奈米粒子來加強醫學影像的平台技術。
國家衛生研究院「奈米醫學研究中心」去年成立至今，部份計畫已展現初步成果，如由「奈米醫學研究中心」、醫學工程研究組及台中榮總合作研究的成果，已成功將奈米粒子及光纖技術結合運用到醫學相關的偵測。此技術係應用光纖之光電偵測技術，建立一植入式同軸光纖微探針，監測注射於活體動物內部不同大小的螢光奈米粒子，藉以觀察活體在缺血及再灌流下，腦與肝臟血管通透性之動態變化，並建立其通透性之量化標準。藉由此平台技術之建立，各類組織在不同生理狀況下之血管通透性，將能被一一細部評估，繼而建立量化資訊，對日後藥物傳遞系統在設計上或相關臨床醫學資料上，提供非常重要的參數。此研究成果已分別於93年8月及94年2月份的國際知名學術期刊 Analytical Chemistry （分析化學）中發表。
國衛院自民國85年由吳成文院長創院以來，致力發展任務導向的醫藥衛生研究，期望以所創造之研究環境與頂尖的研究人才，提升我國醫藥衛生研究水準、拓展國家生物科技實力，以為新世紀的生命科學世代，開創台灣的競爭利基。
10年來已有許多具體成果，以發展尖端生物醫學科技為例，截至目前本院已獲致國內專利權4件美國專利6件，申請國外專利共計52件、國內專利31件。於協助產業研發能力上，技術移轉共計11件、產學合作8項。其中新藥研發方面，抗腸病毒藥物進入動物模型、抗C型肝炎藥物已進入臨床試驗，而抗SARS藥物亦等待進入臨床試驗。
國衛院的學術論文質量俱佳，去年全院共計226篇論文發表，論文影響係數為4.12，論文之平均引用率為5.28(全國論文之引用率為2.71)。國衛院十年來所展現的科學實力，已經引起世界上的注意。也因之，有許多跨國藥廠期待與國衛院合作。國衛院也與哈佛大學、史丹佛大學等進行跨國性的研究。當年學術界期待國衛院成立的功能，國衛院一路走來，不敢稍懈。
在解決國人重要疾病研究方面，國衛院針對細菌微生物抗藥性問題，提供政府具體科學證據，促使健保局政策改變，現今抗生素總消耗量已明顯下降。資料顯示，2001年在上呼吸道感染方面抗生素使用量下降56.6%、在總用量方面下降25.4%，下降藥量每年值台幣約12億元，相當本院約一年的學術研究經費。
此外在支援國內整合性醫藥衛生研究、成立多中心癌症臨床合作組織、建立政策研發中心、培訓專業臨床及癌症醫師等各項建置，無不為我國今日發展生物科技得以與亞洲各國競爭之前瞻創舉，對推動我國生技產業發展扮演舉足輕重的角色。
《文：朱筱文、楊重熙、賴瑨萱；攝影：陳麗秋、賴瑨萱；圖一：研究大樓；圖二、三：記者會盛況；圖四：奈米研究整合示意圖 》
參加第三屆PPAR 國際會議心得報告
第三屆國際PPAR (Peroxisome Proliferators Activated Receptor)的效用及安全大會於94年3月19日至3月23日摩那哥 蒙第卡羅（Monte Carlo）舉行。本人參加此次會議是本人參加數十次國際學術大會中收穫最多的一次，在此分享心得如下。
PPAR可以說是二十一世紀生物醫學上最重要的一個分子，它對二十一世紀最重要的幾種人類疾病，包括高血脂症、糖尿病、高血壓、心臟病、癌症、及免疫發炎疾病都密切相關，相當不可思議。
我會參與PPARs的研究工作，是在八年前受邀參與國際綠藻公司的引藻（綠藻小球藻的一種）研究開始。當我發現藻類可以改善血脂肪、降低膽固醇、及糖尿病後，深為藻類的此一作用感到興趣。到底藻中含有何種活性成分可以對膽固醇及糖尿病有效，是我好奇之處。我曾請教了幾個專家，如：何饒通教授、許明珠主任、及張子文教授，並無法解決心中的疑惑。一直到2002年三月，我遇到了國衛院生藥組的趙宇生主任，他在NHRI的研究會議中告訴我，他正在尋找這方面的藥物，他有一個SPA平台及細胞株，可以用來測PPAR-r的ligand（agonists）。PPAR分子是新發現對膽固醇及血糖的調控很有效的分子，這也是他回NHRI的一個重要計畫。當他知道我有這樣的中草藥，他很高興，也答應替我分析引藻是否含有PPAR的活性分子。我將引藻交給他約兩週後，他很訝異地告訴我，其中含有強烈的PPAR活性分子，其活性與已知的triglitazode （TZD）有相似功效，他很有興趣去尋找其中的活性成分，對新藥研發或許會有突破。
國際綠藻公司遂與NHRI生藥組及臨床組訂立了一個三年的研究計畫，尋找引藻內PPAR的活性分子。經過兩年的研究，結論是引藻中含有強效的PPAR活性分子，經層析分析研究，在有效的fraction，主要含linolenic acid等類的不飽和脂肪酸。所以這些C16，C18，C20不飽和脂肪酸可能是引藻中PPARs的活性分子。是否有其他少量的共同活性分子（co-activators）則有待研究。
隨後我的研究室也針對PPAR-α去研究，發現引藻中也含有高量的PPAR-α活性分子，與fibrate之效用相當，而且對吞噬細胞（macrophage）的TNF-α分泌有強力抑制作用。此外，引藻萃取物對五種肝、肺、淋巴瘤癌細胞具有抑制生長，引起凋亡之作用。我與成大醫院皮膚科的李玉雲教授合作，也發現對牛皮癬（psoriasis）病人的關節炎有明顯改善作用。
這一系列的研究結果令我十分震驚及好奇，因為引藻的這些作用幾乎與PPARs之作用相同。因此，當我知道有PPAR的國際大會時，我自是十分高興，可以解答我多年來心中的好奇。
PPAR的論文在過去三年間由數十篇大量暴增至上千篇，在過去一年中尤其有突破性的進展。此次大會中，每天早上皆安排五位演講者演講，對糖尿病的動脈硬化、血脂肪與胰島素抗藥性、心肌梗塞的改善、肥胖、運動與PPAR之相關及糖尿病之改善，皆有十分生動的描述及臨床應用與機制探討。City of Hope 的 Dr. Forman , 加州大學 La Jolla 的 Dr. Glass; 法國 Lilli 大學的 Dr. Fluchart; 法國尼斯的 Dr. Grimaldi; 美國New Haven 的 Dr. Shulman 的五個演講最是精采。PPARs 雖有α,β/δ,γ等亞型，組織分布不同，活性分子（ligand）也不同，但到目前為止，其表現似乎十分相似，對人體好的一面遠大於副作用，是十分特殊之處。PPAR會與RXR及estrogen相關receptor共同作用，當作基因轉譯因子，在輔活化劑（co-activators）之作用下，對相關基因活化。包括PGC-1α,NRF-1, PIP-3 kinase, TNF-α, IL-6等分子進行調控。在未來幾年中，這些信息路徑將會被澄清。
我最感興趣的演講是法國尼斯Dr. Grimaldi對肌肉、脂肪分布之研究，用以解釋運動、減肥何以可以改善糖尿病的機制，用PPAR分子的調控可以完全解釋。肌肉細胞內及肝臟內脂肪之分布與胰島素抗藥性相關，而PPAR活化分子竟可以完全改善這一切變化，真神奇。
瑞士的Dr. Wahli報告PPAR-α可以抑制Cyclin D1/Cdk 及Rb/E2F這一細胞增生的路徑，對我們的研究十分重要。因我們發現B型肝炎帶原者的Pre-S2突變株可以引起Cyclin A的活化，而使細胞增生，如PPAR-α活化分子可以抑制此一路徑，則可以應用於病人的預防。
PPARs的這些作用令我想到烏腳病地區病人常合倂糖尿病、高血脂、及癌症，是我十分好奇的主題。目前已知PGJ2及PGA1等COX-2路徑分子是PPAR-γ的內源性活化分子（endogenous ligand），烏腳病病人血中的這些內源性分子是否減少，或者相關外源性分子如砷或fumic acid增加，使PPAR分子活性降低，而引起內皮細胞受傷、發炎，引起高血脂、糖尿病、及癌症，是我十分感興趣的主題。
此次大會，台灣共來了十位臨床醫師，但都未發表論文，可見台灣對PPAR的研究仍在起步階段。我們應急起直追，希望NHRI可以整合一個PPG計畫，對這一個二十一世紀最重要的分子進行研究。我擬對PPAR活化劑對TNF-α引起的病毒相關噬血症候群（hemophagocytic syndrome）進行動物治療試驗，對PPAR-α與HBV-Pre-S2及ER壓力信息，及烏腳病成因等三個主題進行研究。
致謝：感謝NHRI及國際綠藻公司（成杏基金會）補助此次出國的經費。
《文：蘇益仁；攝影：陳麗秋；圖：臨床組 蘇益仁組主任 》
國家衛生研究院十周年及院區落成慶祝大會議程
會議日期：九十四年四月二十五至二十六日
會議地點：國家衛生研究院行政大樓國際會議廳及第二、三會議室（苗栗縣竹南鎮科研路35號）
會議內容：
九十四年四月二十五日10:00 - 11:30, 國際會議廳 :
十周年及院區落成慶祝大會 (Grand Opening Ceremony)
大會特別演講 14:00 - 17:10
Health Science in the New Century: Role of The National Health Research Institutes
Dr. Shu Chien
The Global Health Problems Attributable to Common Complex Disorders: Opportunities for International Collaboration
Dr. T.-K. Li
Application of Emerging Post-Genomic High-Throughput Technologies to Accelerate Early Identification and Intervention in Schizophrenia
Dr. Ming T. Tsuang
A National Strategy for Containing Antimicrobial Resistance in Taiwan
Dr. Monto Ho
MRI Visualization of Individual Immune Cells In Vivo: A New Non-invasive Approach to Detect Organ Rejection
Dr. Chien Ho
九十四年四月二十六日 :
上午 10:00 -- 12:30
Session I：台灣重要感染症之疫苗研發現況與展望, 研究大樓一 1222會議室
Session II：衛生政策研究發展展望會議, 會議中心第二會議室
Session III： 國家衛生研究院補助院外之生物醫藥研究新進展, 會議中心第三會議室
下午 2:30 -- 5:30
Session IV： 基因體研究, 研究大樓一 1222會議室
Session V： 創新藥物之研究與開發, 會議中心第二會議室
Session VI: 癌症最新療法, 會議中心第三會議室
網址: http://sym2005.nhri.org.tw
《文：黃蕙嵐 ；圖：國衛院竹南院區鳥瞰示意圖》
奈米醫學研討會訊息
日期: 94年4月27日 13:30 -- 18:00
會場: 台北榮民總醫院致德樓第三會議室
主辦單位: 國家衛生研究院奈米醫學研究中心、癌症研究組
台北榮民總醫院核子醫學部、癌病中心
協辦單位: 原子能委員會核能研究所
三軍總醫院核子醫學部
國立陽明大學醫學院
講題與主講人:
Nanotechnology and Medicine
Mauro Ferrari, Ph.D.
Eminent Scholar and Special Expert on Nanotechnology
National Cancer Institute, NIH, USA
Nanoparticles and Their Application at DDS & MRI
工業技術研究院化學工業研究所王先知副所長
Applications of Functional Nanomaterials in Biological Labeling, Imaging and Delivering
國立台灣師範大學化學系陳家俊教授
Cancer Targeted Therapeutics and Molecular Imaging
國家衛生研究院癌症研究組丁幹客座研究員
本會為公開性質，歡迎踴躍參加，惟為統計人數，請於4/25前完成報名。
聯絡人：國家衛生研究院奈米醫學研究中心丁佳瑜小姐。
FAX：037-586447; TEL：037-246-166 ext. 38101; e-mail: elsa@nhri.org.tw
《文：丁佳瑜》