NHRI Communications
『戴奧辛鴨J』含量之影響及研究
戴奧辛類物質，是重要的環境持久性之賀爾蒙干擾物質(Endocrine disruptor)，戴奧辛主要源自於工業、焚化爐等燃燒排放，世界衛生組織定了17種有毒的同分異構物（根據Aryl-hydrocarbon binding affinity），以及12種類戴奧辛之多氯聯苯（dioxin-like polychlorinated biphenyls, PCBs），後者毒性均較到戴奧辛低，國際癌症研究機構已將最毒的一種訂為人類一級致癌物質(IARC Monographs, Volume 69)，我們國人長期累積的血液濃度背景值約為16-18 皮克總毒性當量 (pg WHO TEq/g lipid, pico-gram=10-12g)，比歐美的調查值低，此污染物主要透過胎盤對下一代的影響較劇，主要是外胚層發育的干擾：諸如內分泌、生殖、和神經系統等。
從國衛院環境衛生與職業醫學研究組目前的研究中，國人孕婦血液平均值為：13.6 (pg TEq/g lipid)，胎盤為13.2 pg，臍帶血：6.7 pg (發表於Chemosphere 2004 by SL Wang et al.) ，母乳是新生兒最佳營養來源，其調查總含量是：11-15 pg TEq/g lipid (發表於Food & Chemical Toxicology 2004) 比較其國外的12-16 pg為低，日本則為21 pg，估計新生兒至一歲時的累積暴露量也遠較歐美及日本為低 (發表於: Journal of hazardous materials)。與台南市衛生局及成大合作的台鹼廠遺址附近的孕婦血液平均目前是 14.4 pg TEq/g lipid (SD＝1.6, range =6.6-44.8)，我們所觀察的健康參數中，在母體的血中濃度超過相當於總毒性當量約 14.9 pg TEq/g lipid時雌性素的代謝開始會受到影響，所以也正在審慎評估其可能的相關效應，新生兒的子宮內暴露，經胎盤含量的分析，其類戴奧辛之多氯聯苯（mono-ortho PCB）濃度超過2 pg TEq/g lipid時（約相當於總戴奧辛16.7 pg?TEq/g lipid），甲狀腺素分泌的調控功能開始受到影響（EHP online 2005 http://ehp.niehs.nih.gov/docs/2005/7994/abstract.html），這方面研究必須注意賀爾蒙分泌的回饋機制，其分泌功能所受到的外來物質的影響，會因其暴露濃度高低而有不同效果的情形。牙齒則在其媽媽的血液PCB 超過 10 ppb (發表於Environmental Research) 時觀察到有顯著的臨床效應等，關於神經發育發展，及與其他常見污染物的共同效應，計畫明年可進行學齡前追蹤研究。
一般人九成以上的體內含量，是經由食物攝入，特別是含脂值較高的動物性食物中得到，而近來的戴奧辛鴨蛋事件，起源於年度的衛生署食品常規檢查，藥檢局委託成大分析17種戴奧辛物質發現，自去年的數據，彰化縣線西鄉的蛋品就有超過世界衛生組織管制的3 pg標準一倍而為6 pg的情形，今年則更為增加。此類污染物具高度親脂性，在整顆蛋含蛋黃的分析下，偏高是有可能，世界衛生組織根據風險評估，定成人的安全攝食總量標準為：1-4皮克當量／每人每日每公斤，成大團隊已提出計畫，擬針對鴨農及其家人進行戴奧辛血液檢測及一般健康檢查，以檢視是否有累積高劑量的個案等，可能的協助建議為：可針對一些敏感度高的生物指標或易受影響的孕產婦、新生兒進行追蹤。
對於大眾而言，到底能不能吃鴨蛋呢？若依世界衛生組織估算終身產生癌症機率小於一般族群、所能攝取的範圍，所得到的總攝食量標準 (1-4 pg, 平均2.5pg)，舉例一位60公斤的成人，一天從蛋、奶、肉類等可攝取的總量約150 (60x2.5)皮克，所以愛好鴨蛋的人，建議不要每天吃或只吃蛋黃，膽固醇攝取也會較高，而需參考其他攝取來源加以調整次數及食量。目前疑似有較高污染的蛋鴨和蛋品都已銷毀，並也改為籠飼方式經營，將來從生產源頭預防或降低毒物產生，更是永續的環境及健康保障之道。
《文：王淑麗；圖（前排中）王淑麗副研究員》
疫苗研發中心杜鴻運助研究員到職
杜鴻運博士自民國94年7月19日起擔任國家衛生研究院疫苗研發中心助研究員。
杜博士於1989年畢業於國防醫學院微生物免疫學碩士，1998年取得國立陽明大學微生物免疫學博士學位，隨後分別於1999及2002年至美國愛恩斯坦醫學院 (Albert Einstein Medical College) 微生物研究所，及加拿大國家研究委員會 (National Research Council Canada) 生物技術研究所擔任訪問學者，1996至2005年擔任台北市立慢性病防治醫院檢驗科主任。求學期間杜博士曾連續二年獲得國防醫學院學業績優奬學金，及微生物免疫學會獎學金。2000年獲聘為行政院衛生署結核病防治體系重建委員會實驗診斷組專家。
杜博士於結核菌研究方面有豐碩的研究經驗，由於傳統診斷結核病敏感度太低，且速度太慢，臨床醫師經常無法在發病的初期得到正確的診斷，而必須在缺乏證據的狀況下治療病人，2001年杜博士主要研究主題是：「以含冷凝光酵素基因的噬菌體測定結核菌之抗藥試驗及菌種鑑定」，利用基因工程建立含冷凝光酵素基因的噬菌體來偵測結核菌，其檢驗時間只需一至二天，抗藥試驗時間僅需二天，因此全程從檢體培養至菌種鑑定與抗藥試驗只需四天即可完成，大幅的縮短了診斷結核病所需的時間。2003年杜博士主要研究主題是：「以利用酵母菌雙雜合系統 (yeast two-hybrid system) 找尋結核病致病基因參與潛伏性感染的機轉」，利用酵母菌雙雜合系統可有效率的篩選結合蛋白，是一個研究基因表現及基因間作用的非常重要的工具，除了可以瞭解結核菌致病基因功能外，也探討結胞蛋白的可能功能，對治療結核病有很大的助益。
疫苗研究係最符合經濟效益的疾病預防方法，如何增加疫苗的普及率、降低疫苗的價格、簡化施打的方式以及發展出有效的新疫苗，已成為疫苗研發的努力目標。未來杜博士將「以Mycobacterium tuberculosis的部份特定基因選殖到卡介苗作為新TB疫苗」為主要研究計畫，因為卡介苗是由牛的結核菌所製成，它很可能不帶有保護人類所需要的成份，新疫苗即針對此點加以改善，其中的策略包括將人類的結核菌的部份基因選殖到卡介苗，或是選殖具有免疫增強作用的細胞激素到卡介苗以增加其免疫效果。以本院疫苗研發團隊為基礎，相信杜博士很快就能對研發出更具有免疫效果的結核病疫苗做出貢獻。
《文/攝影：黃偉亨》
東南亞禽流感訪查研究小組香港、越南、泰國訪查紀事
國家衛生研究院在今年六月經院方正式通過決定成立流感研究專案計劃，以集合院內外各方面的專家學者，深入研究流感及H5N1禽流感的臨床特徵、病毒演化、免疫病理反應、以及藥物治療及疫苗研發，這些資料將對可能到來的流感大流行有重要助益，以作為政府防疫上的參考。
國衛院與疾病管制局經過多方討論後，決定組一個東南亞禽流感訪查研究小組，並於八月十二日、十三日舉辦H5N1流感學術研討會，邀集國內、外專家報告及討論，並訂出準則及研究主題。
東南亞禽流感訪查研究小組決定在七月二十六日成行，拜訪於H5N1有經驗的香港、越南、及泰國等三地的學術機構。國衛院由我本人及八月新加入本組的齊嘉鈺醫師代表，疾管局方面由研究檢驗中心陳豪勇主任、病毒實驗室林智暉研究員、新興傳染病組病理醫師潘至信醫師、及台大小兒科黃立民教授參加，共組六人訪查小組於七月二十六日下午出發首航香港。本人及齊醫師最後因無法取得港簽，未參加香港之行，於二十七日直飛越南。
我們此行的主要目的在澄清幾個面向，第一在瞭解H5N1病毒的實驗室診斷及病毒的演變，第二在澄清病人的臨床表現、實驗室各項檢查特徵及治療，第三在實地瞭解四例H5N1病理解剖的發現，以確定H5N1流感的免疫病理及高死亡率的原因。最後也在瞭解H5N1流行的現況及各國政府準備的情形。
香港是1997年H5N1首度流行的國家，在18位病例中，有6例死亡，兩例接受解剖。香港中文大學的病理教授K.F.To已報告H5N1病人的主要死因是細胞激素風暴（cytokine storm）及病毒相關噬血症候群（hemophagocytic syndrome）。此一發現在隨後的越南病例及泰國的解剖例中得到證實。臨床上的表現除了發燒、咳嗽外，有很高比率（40-60％）出現腹瀉。泰國Mahidol大學的病理Mangkol Uipraserktkul醫師、泰國衛生部的Supamit Chunsuttiwat、以及Pilaipan教授的共同研究中發現，病毒可在肺及腸內複製，可以解釋H5N1病毒是一全身性感染，且症狀之嚴重與病毒量相關。
在越南的訪查中，我們由越南胡志明市第一兒童醫院看到五例H5N1的小兒病例，基本上臨床表現類似，都是有明顯的白血球減少、淋巴球減少、血小板減少。肝機能的異常十分特殊，有明顯的GOT/GPT上升，達500?1000，且GOT三倍高於GPT，此變化是細胞激素TNF-α作用之典型變化，再次證明噬血症候群的出現。
有關克流感的使用對病人臨床的效用是此次訪查的另一重點，但在越南及泰國的97個病例中，皆因診斷太晚，未能評估克流感的效用。截至目前為止，已有53例死亡，早期死亡率為70％，最近為30％，平均為55％（CFR）。在泰國2004年一月的一例六歲小兒解剖例中可以看到H5N1病毒在肺上皮細胞內經過近一個月仍大量存在且複製，此一發現令我十分意外，可能是此病人先使用類固醇（methylprednisolone），抑制了免疫反應，使病毒大量複製，於死前兩天雖使用Tamiflu，但已太遲。此病例合併黴菌及細菌感染。臨床治療準則也是此次的訪查重點，但這些國家皆尚未訂出治療的準則。在越南熱帶病醫院的英國牛津大學實驗室已訂出一個H5N1的病理發生及治療方向，在感染初期應以抗病毒藥物之使用為主，而後期當細胞激素發生時，應以抗發炎及免疫調節為主。問題是，免疫調節藥物十分有限，類固醇又會引起很大的副作用，是H5N1臨床治療的盲點。
在H5N1的病毒演變上，泰國 Mahidol大學的Pilaipan教授報告與香港1997年的病毒株有96％的相似，並未出現大的突變或再組合（reassortment）現象，而在雞分離出的病毒株與人分離出的相似。有消息指出，在河內選出的H5N1疫苗株的疫苗初步研發中，對後期的病毒保護力不佳，但並未得到證實。另外，在病毒的傳遞究竟是否已發生人傳人或有無症狀（asymptomatic）病人的出現，在此次訪查中無法得到證實。泰國的三例子、母及阿姨案例及最近印尼傳出的三例家族內死亡案例都是可能人傳人案例。在血清學流病資料中並未顯示有無症狀感染，在香港大學的資料中與抗體力價高低的解釋相關，尚未能完全證實，但值得密切注意。另外，令人高度關注的是泰國發生的老虎食用雞隻，發生百餘隻老虎感染及死亡的案例。我們也在Mahidol大學的病理學解剖中看到老虎的肺及肝解剖，變化較人類輕微，可以想像得到。
截至目前為止，豬是否已遭受感染仍然成謎。幾個國家的防疫人員皆十分關心中國青海省候鳥H5N1死亡及散播的消息。今年冬天是H5N1是否會流行的一個重要觀察期，政府必須嚴加準備。
致謝︰國衛院、疾管局、統一企業越南公司、台灣駐泰國代表處、香港中文大學病理系、香港大學管軼教授、越南胡志明市第一兒童醫院、牛津大學駐越南胡志明市實驗室、泰國衛生部、泰國Mahidol大學Pilaipan及Prasert教授，美國CDC駐泰國研究中心。
《文/圖：蘇益仁，齊嘉鈺》
國衛院十週年暨竹南院區落成慶祝大會演講系列(4)
會議名稱： 國家衛生研究院十週年暨竹南院區落成慶祝大會
地點： 國家衛生研究院竹南院區 (350 苗栗縣竹南鎮科研 路35號)
日期： 2005年4月26日 (週二)
語文：中英文
Session IV: Genomic Research
Research Building 1 Conference Room 1222
Chairperson: Dr. Shih-Feng Tsai, Director, Division of Molecular and Genomic Medicine, National Health Research Institutes
影片一：Tyrosine Kinase and Prostate Cancer
Dr. Hsing-Jien Kung, Deputy Director and Director of Basic Science, Cancer Center, University of California, Davis
影片二：Genetic Markers for Severe Cutaneous Adverse Drug Reactions: Perspective for Future Medicine
Dr. Yuan-Tsong Chen, Director, Institute of Biomedical Sciences, Academia Sinica
影片三：Mutations in the Type II Collagen Gene Are Associated with Inherited Form of Osteonecrosis of the Femoral Head
Dr. Shih-Feng Tsai, Director, Division of Molecular and Genomic Medicine, National Health Research Institutes
影片四：Explore Biological Pathways from Noisy Array Data by Directed Acyclic Boolean Networks
Dr. Henry Horng-Shing Lu, Director, Institute of Statistics, National Chiao Tung University
影片五：Gene Mapping for the Complex Disease Hypertension in SAPPHIRe -- An International Collaborative Genetic Study
Dr. Chao Agnes Hsiung, Director, Division of Biostatistics and Bioinformatics, National Health Research Institutes
觀看影音節目需要 Windows Media Player 請按此處下載
《文及影音整理：楊欣如 / 賴崇文》