NHRI Communications
預測H5N1全球流感的流行–科學界的大挑戰
正當全世界在為東南亞、中國大陸、及土耳其的禽流感疫情憂心忡忡時，民眾常問的一個問題就是，禽流感會演變為人傳人嗎？什麼時候來？
在可追溯到的歷史中，過去四百年，據估計曾發生過十二次流感大流行。但因1918年所發生的西班牙流感，直到1930年才確認它是由流感病毒引起，而其病毒基因序列也到了2004年才完全揭曉。因此，二十世紀以前所發生的人類疫情是否就是禽流感惹的禍，仍有待查證。不過，以二十世紀而言，自1918年，1957年，以迄1968年，現代醫學史上清清楚楚地記載著禽流感由H1N1，H2N2，以迄H3N2演變為人傳人的事實。現在H5N1由禽已傳到了人，而且範圍越來越廣，幾乎所有的流感專家皆認為，H5N1的人傳人大流行，只是何時發生的問題而已，嚴密監測並做好應變措施是我們能做的選擇。
SARS與流感病毒都是由動物跳躍到人類來感染的人畜共通傳染病。人畜共通傳染病是未來人類新興傳染病的主流。由於環境的迅速變遷，交通的發達，以及人口密集等因素，使得過去在動物及原始森林間活動的病毒，一旦發生突變，就演變成動物傳人的新興傳染病。人類因為對新病毒沒有免疫力，一旦感染新興病毒，T細胞免疫系統就發動排山倒海的攻勢，遂造成細胞激素（cytokines）的大量釋放，而使組織細胞受到傷害及死亡。
病毒跨越物種的感染其實牽涉到複雜的表面（外套）蛋白與細胞受體（receptor）間的互動，因此並不是那麼容易發生。但在RNA病毒，包括流感病毒、SARS病毒、及愛滋病毒，在複製過程都具有快速突變的特性。科學已針對2002年SARS冠狀病毒如何由動物（果子狸）傳染到人的過程有完整的研究。在廣東地區的動物冠狀病毒(coronavirus)其實在2002年11月前已零星地傳染人類，但並未發生顯著的人傳人感染。此時的病毒經分析已發生一個29個核苷酸的刪除（deletion）突變，並在廣東佛山地區的八個鄉鎮發生禽畜傳人的零星病例。病毒一旦由動物傳到人，其突變速度會因物種免疫的差異加大而更快速突變，進而演變到第二階段的82個核苷酸的突變，並開始發生人傳人（2003年1月底至2月）。第二階段的突變病毒必須適應新的宿主，複製速度一般不會太快，因此在毒性及傳遞上並不那麼可怕，但到第三階段（2003年2月底至6月）發生更大的415個核苷酸的突變，毒性加大，傳染力更強，而造成全球流行。
1918年的西班牙流感大流行歷經八十年之後的研究，其實也可以推測出最初是由動物（鴨）傳人，繼而人傳人的有限流行，以及全球大流行等三個階段。有些文獻顯示，在1916及1917年廣東及其他地區其實早已發生動物傳人的禽流感第一階段。在1918年初的流感規模其實不大（第二階段），但到了當年的冬天才「回馬槍」似地再回頭發生了全球大流行（第三階段），包括歐洲、美洲、及亞洲，造成數千萬人的死亡。
由1918年的西班牙流感及SARS的經驗，給了科學家去預測二十一世紀禽流感的可能演變軌跡。1997年香港發生H5N1禽流感由雞傳人的事件後，世界衛生組織及全球流感專家大感震驚，因此決定撲殺香港三百萬隻雞，使得香港的新年在史上首度發生無雞可吃的窘境。但也因為處置得宜，而未發生人傳人的事件，使H5N1禽流感的疫情控制下來。2003年底及2004年初發生迄今的H5N1禽流感禽傳人又在東南亞，中國，及土耳其發生，有鑑於此波禽流感規模的廣泛，以及已有八十多位禽傳人病例死亡，如果無法控制得宜，使H5N1病毒繼續流行及突變，進而演變成第二階段的有限性人傳人，則H5N1流感發生全球大流行（第三階段）就在不遠矣。
這樣的演變是否真會如預期發生，其實是科學界最大的考驗。歷史上去預測流感流行，最後卻預測失準的例子最著名的是1976年美國豬流感傳人的事件。美國當時準備了大批的疫苗對全國民眾接種，最後流感大流行並未發生，但卻發生疫苗施打衍生出周圍神經病變的事件。經過此次事件後，科學界得到了教訓，疫苗是應該準備，但應等到有限性人傳人確定發生後再全面施打。一般推測，由第二階段演變成第三階段的大流行，約需半年時間，足夠來選殖適當的流行病毒株以製造疫苗。
近年來由於新型抗病毒藥物的研究及上市，可以有效地在流感病毒感染早期即有效地控制疫情，並減輕症狀及減少死亡，且對禽流感各型病毒皆有效，因而提供了醫學界一個對抗新型流感的有利武器。流感全球大流行是否因此會有效控制，是一個歷史的挑戰。為H5N1流感大流行進行準備措施，應以買保險的心理應對才不致陷入得失心太重，以及當預測偏離事實太遠，而受到政府（監察院、立法院）及社會（媒體）批評的困擾。如果各國政府在疫情初發時控制得宜，是有可能將H5N1禽流感在第一階段或甚至第二階段時將其撲滅，世衛組織目前進行的就是這個目標，如能有效防堵，那將是二十一世紀人類科學的勝利。
《文：蘇益仁/臨床研究組組主任；攝影：林峰正》
監測台灣細菌抗藥性嚴重度與分佈情形
台灣微生物抗藥性的嚴重性是學術與醫療界及研究機構與政府機關過去幾年持續探討及研究的問題。要改善微生物抗藥性，需了解國內抗藥菌的普遍性及趨勢變化，故國家衛生研究院臨床研究組一直將抗藥菌監測作為一主要工作目標，於1998年成立了「台灣微生物抗藥性監測計畫(Taiwan Surveillance of Antimicrobial Resistance, TSAR)」。此計畫主要目的在於定期監測國內不同細菌對各種抗生素感受性的變化，並偵測新興或正在浮現的抗藥菌。
TSAR之偵測對象為由醫院的門診及住院病人所分離出的細菌病原。自1998年開始第一期（TSAR I），每期計畫間隔兩年，至今已完成四期監測（TSAR I－IV, 1998－2004年），每期從分佈在台灣北中南東四個地區的醫學中心及區域醫院收集具臨床重要性之細菌，由國衛院臨床研究組的微生物研究諮詢實驗室進行抗敏性測試(如圖)。中央健康保險局於西元2001年二月實施限制使用抗生素治療門診病人急性上呼吸道感染政策以後，何曼德院士與國衛院生物統計與生物資訊研究組熊昭組主任之研究發現，全國自2001年起門診病人之抗生素使用總量降低了約20%，上呼吸道感染之門診病人抗生素使用量更明顯降低了約50%之多，其中降低最多的是第一線抗生素。故比較2001年前(TSAR I & II)與2001年後(TSAR III & IV)國內細菌抗藥性的趨勢變化，是TSAR的一主要目的，此資料可做為政府評估抗生素使用管制政策對細菌抗藥性之影響依據；而偵測新興及對後線抗生素增加之抗藥菌，可做為加強公衛及感控措施之參考根據。
由TSAR I－IV看台灣醫療上幾種重要致病菌之抗藥性演變簡述如下：
一、大腸桿菌（E. coli）：
E. coli是最常引起尿道感染之細菌。TSAR四期所收集的E. coli中，每期約40％是來自門診病人，而大部分的檢體為尿液。當我們比較四期TSAR中由門診病人尿道檢體所分離出的E. coli抗藥性，發現其對ampicillin的抗藥性由1998－2000年的＞77％降低至2002－2004年的70％，對tetracycline的抗藥性也由2000年的75％降低至2004年的61％，顯示2001年起門診病人抗生素使用總量降低後，E. coli 對這些第一線抗生素的抗藥性有降低的趨勢。
二、金黃色葡萄球菌（S. aureus）：
在四期的TSAR計畫中，金黃色葡萄球菌為第二項最常見的致病菌，僅次於大腸桿菌。在TSAR I－IV中，對甲氧苯青黴素（methicillin）(β-lactam類抗生素)具抗性的金黃色葡萄球菌(Methicillin resistant S. aureus, MRSA)占金黃色葡萄球菌的比率分別是49％、60％、55％及56％；由加護病房、非加護病房及門診病人分離出的金黃色葡萄球菌中，MRSA各佔71％、58％及42％。雖然金黃色葡萄球菌中MRSA之比率自2000年後沒有繼續增加，但這些比率仍高過許多西方國家。因MRSA對其他β-lactams皆具抗性，且對多種非β-lactam類抗生素也具抗性，故MRSA是國際間最被注意的一種多重抗藥菌。
三、鮑氏不動桿菌（A. baumannii，俗稱AB菌）：
由TSAR I－IV的資料顯示，鮑氏不動桿菌對許多後線抗生素的抗藥性早在幾年前就已高過50％，以全國平均，其對後線的胺基醣苷類（amikacin）、第三代頭孢子菌素類（ceftazidime）的抗性為60％，而對氟化恩菎類（ciprofloxacin）的抗性已達約70％。而imipenem是鮑氏不動桿菌在2002年前還維持於5％以下抗藥性的一種最後線抗生素，但TSAR IV（2004年）的結果顯示已增加到16％，這是非常大幅度的增加。而對所有適用於治療此菌之抗生素都具抗性的鮑氏不動桿菌（國內稱為pan-drug resistant A. baumannii , PDRAB），也占2004年TSAR IV中鮑氏不動桿菌的7％，這些菌株是從多家醫學中心及區域醫院病人所分離出的，表示此多重抗藥菌已經擴散到國內各區了。
四、A型溶血鏈球菌（Gr. A Streptococci）
由TSAR結果看到國內之紅黴素使用量降低後，A型溶血鏈球菌(Gr. A Streptococci) 對紅黴素之抗藥性由2000年之40%，下降至2004年之約 21%。此抗藥性之下降，雖然在2000年以前就已開始，但其持續之下降，不難猜出應與2001年起紅黴素使用量之降低有關聯。
五、肺炎雙球菌（S. pneumoniae）：
國內的肺炎雙球菌過去幾年來，對盤尼西林（penicillin，約60％抗性）、紅黴素（erythromycin，約90％抗性）及複方磺胺類（SXT，約60％抗性）的高抗性在國際上是最高之一。TSAR III跟IV中的肺炎雙球菌對這些抗生素的抗藥趨勢仍維持與過去幾年相似，雖沒有明顯下降的趨勢，但至少沒有上升。需注意的是此菌對氟化恩菎類（fluoroquinolone）的抗性在慢慢增加，由2000年不到1％增加至最近超過5％。
六、細菌對氟化恩菎類（fluoroquinolone）之抗性：
由TSAR I－IV，可看到不少致病細菌對後線抗生素氟化恩菎類有抗藥性增加的趨勢，除了以上提到之肺炎雙球菌，大腸桿菌對氟化恩菎類的抗藥性也從2000年前的12％增加到現已超過20％。另外，台灣的沙門氏菌（Salmonella spp.）中某些血清型，如Salmonella serovar. Choleraesuis對氟化恩菎類的抗藥性已高過70％，而且開始對後線抗生素第三代的頭孢子菌素產生抗藥性。除此之外，約有30％沙門氏菌對氟化恩菎類感受性有降低的現象。國際上的研究文獻指出，在有選擇性條件的壓力下，如使用氟化恩菎類治療對氟化恩菎類感受性已降低之致病菌，可引起這些菌再突變而演變成對氟化恩菎類完全具抗性之菌，導致治療失敗，故感受性降低是細菌對氟化恩菎類具抗性的前兆警惕。這顯示監測計畫的重點不只在於調查微生物抗藥性之趨勢及分佈情況，亦可偵察出逐漸在演變的細菌抗藥性。
抗生素使用越多，細菌抗藥性越高，這是眾所皆知的。以TSAR監測計畫結果看來，台灣細菌抗藥之嚴重性與國內最常用之抗生素使用量是並行的。而國內抗藥性的問題主要肇因於第一線抗生素使用量偏高，但近年來細菌對後線抗生素抗藥性也有增加的趨勢。無論如何，自全民健保局於2001年2月實施限制使用抗生素治療門診病人急性上呼吸道感染政策以後，部分細菌抗藥性開始有些趨緩或下降的趨勢。持續維持一個全國性之有效監測計劃，其所獲得的結果，不但可反映政府的施政方針，亦可促進抗生素的適當使用及協助控制抗藥性的傳播，這也將持續是臨床研究組的一最大使命。
《文/圖：楊采菱；圖：此盤有十幾種抗生素，各抗生素有不同濃度，各孔含一種抗生素之一個濃度。此為TSAR之一株鮑氏不動桿菌測試結果，顯示此菌除了對imipenem(F1-F6)還無抗性外，對其他之抗生素皆已具抗性》
國衛院同仁用餐的新選擇－員工西餐廳於95年1月11日隆重開幕
本院搬遷至竹南院區已有一年，繼中餐廳招商成功之後，讓同仁引頸以盼的員工西餐廳，終於成功獲得廠商進駐，於95年1月11日隆重開幕！
國衛院員工西餐廳位於研究大樓一樓，經過公開招標程序議決後委託昇珍食品有限公司負責經營，初期營業時間為早上10點至下午6點，將為同仁提供衛生美味的飲食服務，包含西式簡/套餐、烤吐司/鬆餅/三明治等西式餐點、咖啡/花茶等各式冷熱飲料，以及一個整潔舒適且充滿音樂的用餐環境。
值得一提的是，有別於員工中餐廳定時供應三餐的規劃設計，員工西餐廳於規劃之初，即為配合本院研究人員的工作特性而考量，希望透過員工西餐廳彈性的供餐時間、供餐方式以及供餐地點，將更能貼近研究人員因研究工作進行，所衍生之彈性用餐時間的需求，並且能與員工中餐廳之市場有所區隔，提供同仁更多樣化的餐飲選擇。
員工西餐廳開幕經營要特別感謝院內多位同仁的大力幫忙，包括西餐廳遴選委員，以及行政處總務室、工務室的努力，大家在受限於用餐人數規模偏低的條件下，仍然能盡力為同仁提供一個“坐下來喝杯咖啡的地方”，未來希望同仁能夠給予西餐廳多一份的支持，餐廳專線: 037-246-166 ext. 39904 郭女士。
《文/攝影：黃偉亨》
國家衛生研究院徵求九十六年度整合性醫藥衛生科技研究計畫（含中心計畫）暨研究學者獎助
國家衛生研究院為整合國內醫藥衛生相關研究工作及成果，培養及延攬優秀研究人才，提昇我國醫藥衛生研究水準，進而解決國人重要的醫藥衛生問題，即日起公開徵求九十六年度新增計畫及研究學者獎助
整合性醫藥衛生科技研究計畫（含中心計畫）
計畫類型
統合型計畫：1. 中心計畫（Center Grant：CG）、2. 群體計畫（Program Project Grant：PPG）
個人型計畫：3. 創新研究計畫（Innovative Research Grant:：IRG）、4. 研究發展獎助計畫（Career Development Grant：CDG）
研究重點
癌症基礎與臨床研究、分子與基因醫學研究、臨床研究、生物技術與藥物研究、生物統計與生物資訊研究、醫療保健政策研究、環境衛生與職業醫學研究、醫學工程研究、老年醫學研究、精神醫學與藥物濫用研究、疫苗研究、幹細胞研究、奈米醫學研究、其他重要疾病或醫藥衛生問題研究等
研究學者獎助
為協助國內學術研究單位延攬、培養及支持有研究潛力、具特殊技術專長及獨立研究能力之醫藥衛生相關研究人員，使醫藥衛生研究有突破性之發展，並歡迎旅居國外研究人員返台參與國內研究行列，即日起公開徵求研究學者獎助申請，此獎助需與個人型計畫同時提出
申請截止期限
申請意願書（請於各截止期限前利用網路上傳至本院院外研究業務處，逾時恕不受理）
統合型計畫：九十五年二月十三日下午五時正
個人型計畫：九十五年三月十日下午五時正
計畫申請書【1. 電子檔：僅接受本院計畫線上作業系統網路上傳， 2. 紙本：包含計畫書、公函及相關附件，須遞送至本院院外研究業務處，並以送達時間為憑】
統合型計畫：九十五年三月三十一日下午五時正
個人型計畫：九十五年三月三十一日下午五時正
統合型計畫申請座談會
申請統合型計畫者，除於九十五年二月十三日下午五時正以前提送申請意願書外，必須於九十五年二月十六日（星期四）參加統合型計畫申請座談會，以深入了解統合型計畫之目的及架構。未提送申請意願書或未參加座談會者，概不受理計畫申請書
◆ 詳細申請作業手冊（手冊下載）
欲索取者請傳真、e-mail或電洽，並告知姓名、職稱、機構、單位、聯絡地址、電話、傳真及e-mail
有關申請作業之疑義，請洽本院院外研究業務處
地址：台北市南港區115園區街三號十樓（台北辦事處）
電話：(02) 2653-4401疑義查詢轉 23322，23303；索取手冊轉23315
傳真：(02)2655-8768
e-mail：extra@nhri.org.tw
網址：http://www.nhri.org.tw/nhri_org/ex/News/news.htm（最新消息公告）
◆ 計畫線上作業系統（網址： http://erad.nhri.org.tw/）
為了未來長遠的便捷與效率，並避免計畫申請人一再重複鍵入個人資料與論文產出表列等，本院於94年度建置研究人才資料庫，不論申請計畫或填寫研究成果報告，均採用網路線上作業，未來本院院外研究業務處主辦之各項學術活動報名亦將使用此資料庫。計畫申請人需先至線上作業系統註冊取得帳號密碼方能撰寫申請意願書及計畫申請書
＊＊由於建置個人完整資料需費時日，為節省計畫撰寫時間及避免網路壅塞，請提早申請帳號並建置個人資料＊＊
《文：陳毓君；圖：公告海報》