NHRI Communications
血管平滑肌細胞型態調節之分子機制
本院醫學工程研究組血管分子生物工程實驗室(Vascular Molecular Bioengineering Lab)與美國加州大學聖地牙哥分校生物醫學工程研究所合作進行有關動脈硬化症形成過程中，血管平滑肌細胞(smooth muscle cells)型態調節(phenotype modulation)之分子機制研究，獲得重要的研究成果。
動脈硬化症的形成被認為與發炎反應有關，而形成動脈硬化症的關鍵步驟之一為動脈血管平滑肌細胞型態的改變。在正常狀態下，平滑肌細胞受到周圍細胞間基質(extracellular matrix)影響，維持收縮型(contractile phenotype)，藉以調控血管彈性及功能。在疾病發展過程中，平滑肌細胞型態會轉變為合成型(synthetic phenotype)，此時細胞開始增生與發炎，收縮型結構蛋白(如SMalpha-actin、SM-MHC或Calponin)表現量降低，分泌酵素分解細胞間基質，平滑肌細胞轉移至內皮細胞(endothelial cells)處，造成血管壁增厚且逐漸阻塞。
本實驗室近期研究發現，平滑肌細胞一旦受到血小板衍生生長因子(PDGF-BB)與第一型介白素(IL-1beta)同時刺激時，型態會由收縮型轉變為合成型。研究中利用人體主動脈血管平滑肌細胞，將其培養於聚合膠原蛋白(polymerized collagen)上，發現平滑肌細胞收縮型結構蛋白 (SMalpha-actin、SM-MHC及calponin) 表現量逐漸增加，轉變為收縮型。收縮型的平滑肌細胞若單獨以PDGF-BB或IL-1beta刺激，型態仍維持在收縮型，不會有任何改變。但若同時刺激 PDGF-BB 與 IL-1beta，則引起平滑肌細胞內 PDGFR-beta、Akt 和 p70S6K 持續的磷酸化(sustained phosphorylation)，進而降低收縮型結構蛋白的表現。加入 PI3K 抑制劑(wortmannin、LY294002)與 mTOR 抑制劑(rapamycin)皆會抑制 PDGF-BB 與 IL-1 beta 所引起的細胞內訊息傳遞，收縮型結構蛋白表現也隨之增加；若將細胞感染帶顯性抑制 (dominant-negative) Akt 的腺病毒，則會抑制 PDGF-BB 與 IL-1beta 引起的 p70S6K 磷酸化，進而增加收縮型結構蛋白的表現；而感染帶持續活化 (constitutively active) Akt 腺病毒的細胞則引起與 PDGF-BB 和 IL-1beta 同時刺激時相同的反應，即會活化平滑肌細胞轉變型態成合成型。此外，同時刺激 PDGF-BB 與 IL-1beta 會造成平滑肌細胞內 PDGFR- beta 與 IL-1R1 的連結(association)，而這樣的連結會被PDGFR-beta 或 IL-1R1的抑制劑(AF385及IL-1ra)或中和抗體(neutralizing antibody)所抑制，並進而抑制 PDGFR- beta、Akt 與 p70S6K 持續的磷酸化，收縮型結構蛋白的表現也會增加。
此研究結果發現一創新之訊息傳遞分子機制，藉以調控血管平滑肌細胞在疾病發展環境中由收縮型轉變為合成型。藉由對此一創新分子機制的發現與了解，或可提供研發新型藥物臨床治療動脈硬化相關疾病的理論基礎。研究成果近期已接受發表於國際知名的“美國國家科學院刊(Proc. Natl. Acad. Sci. USA.)”。
《文/圖：裘正健；圖：PDGF-BB與IL-1beta共同刺激時所引起之血管平滑肌細胞內訊息傳遞途徑，影響平滑肌細胞收縮型結構蛋白表現量，進而調控平滑肌細胞型態改變》
由SARS及禽流感的經驗談台灣加入WHO的契機
台灣參加WHO是重要的國家政策
台灣加入WHO無論從國際衛生的觀點，或從國家的立場而言，都是理所當然，且必須傾全力去爭取的重要國家政策。在過去三十年間，台灣自退出聯合國及WHO以來，在醫療上及國際衛生上，台灣相對孤立，使我們的研究人員及醫界人士無法參與國際衛生的發展及政策討論，影響深遠。雖然自1995年起台灣醫界聯盟即在李鎮源會長的帶領下，到瑞士扣關WHO的大門，但由前幾年由醫界聯盟主導的五月瑞士行，到往後由外交部主導的正規外交戰，以迄三年前陳水扁總統將進入WHO列為國家發展重點計劃，台灣加入WHO之路一直十分遙遠。在過去十年間，台灣雖然嚐試了各種策略，也在名號的決定上有所爭執或分歧，台灣的WHO之路不必諱言，是相當令人挫折及失望的。政治的現實考量其實是台灣加入WHO的最大阻力，在過去幾年參加各項國際會議的經驗中，國際人士對台灣應加入WHO是毫無疑異地支持，但當碰到政治層面，包括WHO的高層官員，都表示無能為力。因此，台灣加入WHO必須等待契機的到來，而在SARS期間，以及即將來臨的禽流感，對台灣加入WHO都將是一個重要契機。
WHO是第三世界國家的舞台
2000年起，台灣開始嚐試以國際衛生人員加入外交陣容，由衛生署國合組，以迄目前的國合處，派遣衛生官員赴瑞士及華府從事衛生外交。在2003年的一月，國合組駐瑞士代表張武修邀約我到瑞士觀摩WHO執委會的運作，我們是在國際外科組織的一位瑞士友人的協助下進入WHO總部的執委會觀察席，旁觀執委會的進行。在這次執委會中，我聽了WHO幹事長布侖特蘭的三十分鐘精彩演說，但也更加了解台灣加入WHO的遙遠之路。我感覺，在WHO執委會中，美國及日本的代表，似乎不具有主導會議的角色，反而非洲及第三世界國家的代表更為活躍。事後，我與一些國際友人談到此一現象，得到的結論令我對台灣加入WHO頗感不樂觀。友人認為，美國及日本在WHO是屬於主要捐贈國，但其主導WHO的意願其實不高，很多WHO代表國根本繳不起年會，因此，WHO運作上十分依賴幹事長的募款能力。此外，WHO執委會及大會成為第三世界國家聯合對抗美日等國國際大藥廠高價藥物的舞台。美日代表只能低調及被動防衛其本國大藥廠的利益。因此，在台灣加入WHO的外交戰中，過度依賴美日等國的幫助其實是一個錯誤的方向。此外，2003年正好遇到WHO幹事長的選舉，在執委會成員主要是第三世界國家代表的前提下，WHO幹事長必然受到第三世界國家的牽制。事實上，WHO不像WTO或APEC，主要的議題是經濟，美日等國具有主導的地位；在WHO，主要議題是國際衛生，關鍵議題都在第三世界國家的HIV/AIDS、小兒麻痺、瘧疾、飲水、嬰兒死亡率及營養等議題，因此，美日等國能著墨之處有限。我在執委會觀摩了兩天及聽了WHO幹事長布侖特蘭的演說後，頗有所感，我們醫學界每天在奮戰的癌症及代謝症候群，到了WHO都變成最不重要的議題。我們如果不從第三世界國家的立場切入，台灣加入WHO之路會是十分艱辛的，因為第三世界國家一向是以中國馬首是瞻。因此可以說，在WTO及APEC，美日是老大哥；而在WHO，中國才是真正的老大，美日反而是第三世界國家起而對抗的國家，低調而被動。
SARS為台灣加入WHO帶來契機
我在2003年一月回台後正在思索台灣加入WHO的艱難之路時，適逢SARS二月底在中國廣東爆發，WHO開始扮演了史無前例的關鍵角色。在疾病的通報、定義、診斷方法、病因的認定、實驗室間的協調、病人的治療，乃至國際旅遊警示區的宣布，WHO都扮演了主導及關鍵的角色。
SARS及禽流感的發生扭轉了過去WHO注重第三世界國家衛生的傳統，而重新回復到歷史上鼠疫及黃熱病對世界肆虐的積極角色。而且，SARS及禽流感起源在中國，受害的國家是以國際旅遊為主的已開發國家，香港、新加坡、加拿大，甚至美國及歐盟皆枕戈待旦，此一情勢，與上述提及的，WHO執委會主要以非洲及南美洲等國主導的情勢完全不同。而一向主導WHO執委會的中國，在SARS及禽流感反而成為全世界的罪魁禍首，成為眾矢之的，態度之低調反而令人印象為之改觀。顯然，在類似此種契機下，台灣才有可能加入WHO。
當2003年4月20日，台北市立和平醫院爆發SARS時，WHO在第一時間仍是拒絕與台灣溝通的。WHO也許是經由美國CDC在協助台灣，但基本上，WHO是不以正式名稱協助台灣的，這種態度與WHO創立的普世健康精神是完全違背的。2003年5月4日，WHO首次派遣一個以Cathy Roth為主的代表團來台了解台灣的SARS疫情，WHO這些代表接觸的單位及對象基本上僅止於台灣疾病管制局及國家衛生研究院，在衛生署的層次上即多所顧忌，甚至不願與官員合照。5月11日，台灣終於首次參與WHO的視訊會議，由筆者及陳建仁教授參加，這些會議的實質討論，對疾病的傳遞模式、SARS的潛伏期等提供了重要訊息。在五月中旬後，台灣能由學術立場切入SARS防疫，參與WHO視訊會議是非常重要的機制。可以想見，加入WHO對台灣的學術及防疫是多麼重要。我們爭取加入WHO除了是國家立場上的考量外，學術及防疫等實質的考量應是重要的思考，也是我們堅持的人道及普世健康最高原則。
台灣在SARS防疫中，歷經和平醫院、高雄長庚醫院、以迄後來的台北市立陽明醫院所累積下來的經驗及成績，深受Cathy Roth及美國CDC的讚美。因此，當WHO的SARS大會將在6月18日於馬來西亞吉隆坡舉行時，Cathy Roth即主動詢問，台灣是不是可以組一個四人代表團去參加。Cathy Roth此一態度之改變，與上述五月初剛來台時完全改觀，此一改變背後的原因除了是台灣有很好的SARS防疫經驗外，更重要的是中國北京的SARS正如火如荼的爆發開來，成了全世界的大隱憂；更甚者，中國政府不但隱瞞疫情，更悍拒WHO派員赴北京調查及協助防疫，已成世界的公敵。
6月18日起在馬來西亞吉隆坡的三天SARS大會中，中國代表團在高強副部長的帶領下，態度十分低調，國際媒體群體指責中國隱瞞疫情的態度。相反地，我當時代表台灣出席，每天一出現在會場即受到CNN、BBC、NHK等國際媒體的包圍，全世界眾多媒體希望經由台灣代表的口中，發出對中國的指責，此一現象在香港、新加坡及日本媒體更是明顯。很顯然地，中國正成為眾矢之的，但很多國家對中國卻毫無辦法，只有借助台灣發聲，這是非常詭譎離奇之處，也是台灣位處國際外交戰中的根本關鍵之處。
台灣在吉隆坡世衛SARS大會打了ㄧ場勝仗
2003年6月18日上午八點，WHO官員與中國代表團開了ㄧ次會，此次會談很顯然影響了大會中WHO對台灣及中國的態度。當天早上的大會中，我與高強副部長相互打了招呼，國際媒體也以「兩岸哥倆好」形容。高強副部長低調地報告了中國的SARS疫情後即悻然離去，在他的演講中完全未提及台灣，不像過去一直宣稱中國在照顧台灣，顯然WHO與中國在當天早上的會談結果並不圓滿，WHO是在逼迫中國公開SARS疫情，很可能中國並未讓步。因此，當天下午三點，WHO官員David Heymann在大會會場的記者會中公開宣布取消台灣的旅遊警示區，北京成為全世界唯一還列在旅遊警示區的城市。David Heymann竟然向張武修代表恭喜，並打趣地說，晚上WHO的酒會是不是由台灣來打理?! 駐馬來西亞代表處的吳處長及李組長簡直不敢相信WHO此一態度之改變。WHO幹事長布侖特蘭遇到我時，也欣然地替台灣恭喜。馬來西亞的衛生部長蔡銳明也拉著我要記者替我們照相，這樣的結局真令人不可思議，台灣與中國在WHO的處境竟然一夕間驟變，孰說台灣不可能加入WHO呢！當晚，台灣代表團在旅館大廳舉行慶祝酒會，David Heymann率WHO官員到來，美國CDC的官員也率隊參加，十分令人高興。
政治的現實－台灣成了WHO對抗中國的ㄧ顆棋子
吉隆坡WHO的SARS大會後約一週，中國即意外改變原先抗拒WHO官員赴北京調查的態度，決定讓WHO的官員赴北京，與SARS大會前的蠻橫態度完全不同。很顯然地，WHO對台灣的傾斜改變了北京的思維，中國政府禁不起北京是全世界唯一仍列在WHO旅遊警示區的恥辱，以及因此所帶來的中國大陸在經濟與社會的衝擊。
6月28日，我與衛生署陳建仁署長再度赴曼谷參加APEC衛生部長會議，APEC會議的重點仍是如何經由會員體共同對抗SARS，與會的代表仍是十分強硬地抨擊中國對疫情的隱瞞，尤其是美、日，及馬來西亞代表。但此時，WHO的SARS召集人David Heymann態度已由吉隆坡的對抗中國立場轉向，他告訴我，台灣將無法在6月28日當天由SARS疫區除名，而北京將由旅遊警示區及SARS疫區同時除名。這一個決定令我十分不滿，並當場向David Heymann抗議不公，因依WHO的定義，SARS疫區除名須在旅遊警示區除名之後三週無新病例方能取消，何以北京能同時除名，而台灣反而落在北京之後，需於7月5日方能自疫區除名。David Heymann告訴我，他與我都是科學家，政治上的決定他無能為力。David Heymann是一個十分有原則，也對台灣十分支持的官員，我能體會到他的無奈。
很顯然地，台灣是被WHO當成一顆棋子，成為壓迫中國開放的敲門磚，這一段過程令我畢生難忘，弱國無外交的無奈讓我久久無法平息。同樣的事情演變也發生在台灣與日本衛生部長的早餐會上，在6月29日ㄧ早雙方部長會議中，台灣代表能與日本衛生部長會談，自是感到十分滿意，因此低調以對，以免引起中國的抗議。可是當我們進入會場，赫然發現日本衛生部長對與台灣衛生部長會談一事大肆張揚，竟然攜帶NHK記者轉播台灣與日本衛生部長洽談SARS合作交換疫情的消息，大大出乎我曼谷駐泰代表的預期。日本政府的此一態度也是在向中國北京政府傳遞與台灣交好的信息，逼迫北京同意日本科學家進入廣州及北京了解疫情。2003年10月我參加琉球的流感會議時，遇到日本NIID的官員時，即知道日本防疫專家已赴廣州瞭解疫情了。顯然日本對台灣友好的姿態刺激了中國態度的軟化。台灣又再度成了國際外交的一顆棋子。
禽流感與2008年奧林匹克－台灣加入WHO的另一個契機
在SARS後期，緊接著禽流感又到來。在過去四百年間發生的十二次全球流感疫情中，有九次疫情起源於中國，2004年至今來勢洶洶的H5N1禽流感與中國更是脫離不了關係。1997年香港的H5N1禽傳人疫情，其實源頭也起源於中國廣東。2004年，香港大學的管軼教授於自然(Nature)雜誌報告，截至2004年為止，所有的H5N1禽流感病毒皆源於廣東省。可是，有了SARS的前車之鑑，各國政府深怕禽流感侵襲，希望能與中國建立密切的伙伴關係，希望中國能將禽流感的第一手消息提供給他們。WHO、美國，及歐盟大家對中國都採取懷柔策略，盡量不用激烈的語氣去批評中國對禽流感疫情的不當管控，深怕因此激怒中國而不與WHO或歐美合作，導致禽流感疫情的爆發，此種懷柔政策發揮到淋漓盡致。因此，美國政府在2005年10月在華盛頓的禽流感防疫會議及2005年及2006年1月在北京的禽流感會議，為了安撫中國，基本上都未邀請台灣參加，只有在瑞士的WHO大會及2006年1月12日聯合國在東京舉行的禽流感大會，才邀請台灣出席。可是，一位WHO官員私底下透露，他們並不怕中國在禽流感疫情上不與WHO合作，因為2008年的奧林匹克大會是中國的經濟命脈，如中國在禽流感控制不得宜，或是隱瞞疫情，受危害的首先就是中國本身，WHO會建議取消2008年的奧林匹克大會。未來禽流感疫情將不可避免，台灣如何掌握此一契機，爭取加入WHO將十分關鍵。
弱國無外交，台灣加入WHO需耐心等待天明
從1995年台灣醫界聯盟主導加入WHO開始，歷經SARS及禽流感疫情，至今已超過十年，台灣加入WHO的大門仍遙遙無期。我的感受是，在現況下，海峽兩岸的關係如未能改善，台灣不論是以何種名號申請加入，除非再來一次SARS，或禽流感真的到來，否則這一條WHO之路是不容易打開的。但是，機會總是會降臨到有準備的人身上，就如吉隆坡的SARS大會及瑞士的禽流感大會一樣，機會是會到來的，契機總是存在，台灣必須能抓住那關鍵時刻，奮力一擊，方能創造出奇蹟。屆時應該以何種名義加入WHO，或應正式申請加入WHO成為會員，或僅申請為觀察員，可能都不是重點。我個人傾向以台灣名義申請加入為會員。中國的立場非常清楚，不論台灣以何種名義出席，他們皆會反對。兵法上有云，欲得其下，先攻其上，如台灣的底線是可以接受當觀察員，則談判的策略應用應以更高一級的正式會員為目標。
《文/圖：臨床研究組蘇益仁組主任；攝影：沈世華》
統計基因體分析研習會-關聯性研究及其應用
統計方法及數值計算是分析基因體資料庫的主要方法，其精神乃在利用關鍵知識建立統計模型，進而推論，並提出計算方法，撰寫程式予以執行。由於基因體資料庫牽涉的變數多，以及變數間關係微妙複雜，資料量大等等因素，從建立模型到計算方法均面臨極大之挑戰。 有鑑與此，國家衛生研究院、中央研究院統計科學研究所及基因體醫學國家型技計畫訂於民國95年2月20日至21日，分別假國家衛生研究院竹南院區及中央研究院統計科學研究所共同舉辦「統計基因體分析研習會-關聯性研究及其應用」(Workshop on Statistical Genomics：Association Studies and Applications)。
此次研習會專程邀請Dr. Hongyu Zhao返台主講，Dr. Hongyu Zhao現為美國耶魯大學流行病學及公共衛生學系教授、同時兼任該校統計基因體及基因蛋白研究中心主任等職務，其研究工作乃在發展統計及計算方法以解決分子生物學及遺傳學的問題。本次研習會，Dr. Hongyu Zhao將詳細的介紹這方面的最新發展及實際應用，精采可期，相信對於提昇國內研究水準，將大有助益。歡迎踴躍報名參加！
課程相關訊息及報名，請見下列網址：
http://www.tbi.org.tw/education/workshop/2006Genomics/
《文:汪詩海、何書賢；圖:大會網站》
生物技術與藥物研究組學術演講－Dr. Xin Chen
主講人：Dr. Xin Chen 陳新助研究員
演講主題：A Tale of Two Proteases: DPP-IV and SARS-CoV Papain-like Protease as Drug Targets
時間：10:00 – 11:00AM, Fri., 2/17/2006
地點：R1-B1122 (B1, Research Building), NHRI Zhunan Campus
國衛院竹南院區研究大樓R1-B1122演講廳(苗栗縣竹南鎮科研路35號)
《文：陳琦雯；圖：陳新博士；攝影：黃愛真》