NHRI Communications
科學能拯救禽流感的災難嗎？－參加Lancet禽流感論壇有感
(一) 背景
世界知名的刺胳針(Lancet)雜誌罕見地在一年前開始籌備在H5N1禽流感流行的亞洲地區舉辦禽流感論壇會議，此會議內容著重在各個地區、國家、及全球的準備現況檢討，並訂於2006年5月1日至3日於新加坡舉行， 此一會議頗有如禽流感爆發前的圓桌會議，共有52個國家，近500位專家及各國防疫人員與會，堪稱一次重要的禽流感大會。
(二) 會議經過及議題
5月3日首先由英國倫敦帝國學院的John Oxford教授及荷蘭的Kuiken教授針對人類及禽類的流感歷史作回顧性的演講。兩位專家皆認為H5N1病毒及演變很類似1918年的西班牙流感。但現今全世界不論人口及禽的養殖量皆遠比1918年增加數十倍，因此萬一發生H5N1疫情，會遠比1918年來得嚴重。
現有的證據顯示，H5N1已經直接由禽感染人，而且病人出現全身性複製及高度病變，在活禽及野鳥中並且出現H5N1帶原，這些發現都指向一個人傳人的疫情即將發生的前奏。John Oxford教授在接受新加坡海峽時報的訪問中預測，人傳人的疫情在一年到一年半間會爆發，但WHO的亞洲代表，印度籍的Jai P. Narain則比較謹慎評論到H5N1或H7禽流感發生人傳人疫情一定會發生，但他沒辦法預測何時會發生或其嚴重度。疫情的嚴重與否決定於兩項因素：即一，病毒的毒性如何；以及二，我們的準備是否完善。他預測，H5N1疫情在亞洲地區最大，而且病毒在禽類及候鳥已深深內化。亞洲在未來五年內是世界人口及經濟變動最多、最頻繁之地區，益增加疫情控制的難度。
香港大學的管軼教授及日本北海道大學的Hiroshi Kida教授報告了禽類
監測現況。管軼的研究指出了兩項重點，一是H5N1已經出現了五大變異株，皆源自中國華南；二是，H5N1已在中國出現雙向傳遞，即野鳥與家禽間的新生態系統，使控制禽類間的H5N1傳染變為不可能。管軼及Kida教授皆指出血液凝集素HA（hemagglutinin）蛋白的227部位突變（α2，6及α2，3）是人禽傳染的關鍵變化，PB2的627部位是毒性決定部位。Kida教授強調應同時監測豬的禽流感病毒。
倫敦大學的Richard Coker報告了各國對H5N1準備工作之現況，目前歐盟的準備最為充分，尤其在克流感的準備量有五個國家達到全人口的35%之儲存量；亞洲則屬日本、澳洲、香港及新加坡準備最充足。Richard Coker對台灣的現況並不了解，筆者於台灣即先與Richard Coker相約討論，他希望能親身到台灣瞭解，因台灣有SARS的準備經驗。他特別關心台灣在邊境管制工作方面，較全世界任一國家皆具挑戰性，因台灣接近大陸，且在疫情發生時如何處理大量回流的台商及國際旅客，將十分困擾，政府必須及早因應。
疫情一旦發生時，學校停課、社團聚會停止、隔離、交通運輸的管制，國際航運及旅遊的政策成了這次大會非常重要的議題，究竟這些措施能不能有效抑制疫情是重要的考量。倫敦大學的Roy Anderson教授以數學模式預測，在疫情發生之初進行運輸管制及學校停課，可以有效減少約60%左右的疫情。邊境的管制及旅遊警示，尤其對進出疫區的政策仍有爭論，但依SARS發生時WHO的作法似乎到時仍必須執行。
Roche公司的David Reddy報告了克流感製造及訂購的現況。到了2006年底，Roche在全世界十個國家的藥廠，包括印度及中國的三家，將可生產四億人份的年產量，目前已有65個國家採購。Roche公司建議的貯存量是人口的25%。有關克流感的抗藥性，小兒高達4%，但在成人仍很低，尚構不成威脅，仍可有效用於疫情之控制。不過很多專家仍強調應以增強非藥物的公衛措施，如勤洗手、少去公共場合等，為首要工作。
美國及歐洲代表皆報告了Sanofi-Pasteur H5N1疫苗之現況。以HA蛋白45μg量加佐劑，在中壯年可以有58%的人達到1:40的免疫反應，副作用低，與一般流感疫苗差別不大。GSK的代表則報告了更新的資料，包括特殊的佐劑，以及如何將流行前病毒株所製備的疫苗與流行期病毒株合併使用及交叉保護，進行了非常精緻的研究。這些疫苗皆可應用於禽類，因此提高了藥廠製造疫苗的意願。目前為了應付疫情的來臨，兩家公司皆儘量在縮短製程，希望在疫情發生的三個月內能提供疫苗，以及到注射後的第42天能達到82%的免疫反應陽性率。
經過兩天的報告及討論，美國田納西St Jude Children's Research Hospital Dr Robert G Webster做了一個總結報告，他希望各國能加強監測及反應的能力，加強準備及演練，找出脆弱的地方(gap)予以補強。各國政府不能心存僥倖。H5N1禽流感戰爭是人類歷史上最大的疫災，也是科學上首次能前瞻性監測及採取對策的疾病，由越南成功的防控經驗顯示，H5N1禽流感是可以經由科學的進步， 進而採取有效防疫措施來達到控制，我們必須強化各項能立即準備工作，方能將災害減至最低。
(三) 心得:
個人經過SARS一疫對台灣在防疫上的能力及禽流感的準備深具信心，尤其在過去一年中促成克流感藥物的準備及自製能力，最感欣慰。但台灣非WHO的會員，在面對H5N1世紀之疫，我們必須隨時與世界同步，隨時修正資訊及新知，彈性地調整策略，方能達成最佳備戰狀態，使國家社會將可能的災害減至最低。
《文/圖：蘇益仁；攝影：沈世華》
抗糖尿病藥物研發
隨著飲食及生活習慣的改變，許多文明病亦相繼產生，新陳代謝相關疾病與肥胖問題日益嚴重，可預見將導致罹患糖尿病的人數持續增加。目前糖尿病的世界發病率約為3-5﹪，位居全世界第七大死因。根據WHO資料統計，已有超過1.9億人罹患糖尿病，估計到西元2010年，糖尿病病患將增加到1.5-2.2億人口，而到西元2025年則將增加到3億人之多。目前美國約有1,700萬人罹患糖尿病，其中95﹪是第二類型成年型糖尿病，是導致美國人致死的第十五位疾病，預估未來30年病患人數將成長3倍。
至於國內情形，根據衛生署調查，台灣地區2003年主要死亡原因中，糖尿病排名第四，與前一年死亡人數相比較，增加1,995人，較惡性腫瘤增加人數859人更多，且其排名已是連續第四年往上竄升，於2004年之統計資料中亦佔據第四名死亡病因。糖尿病是一種慢性病，雖然疾病的初期少有症狀，但是長期以後所引起的併發症相當多，造成可觀的醫療費用與社會成本支出。
根據中央健保局資料顯示，台灣地區罹患糖尿病人數約為80萬人，每年與糖尿病相關之醫療支出達150億元，但若計算整體醫療費用（包括治療糖尿病併發症）則高達350億元之多。另一方面，糖尿病病患因老年人及肥胖人口的增加而成長，治療用藥市場也將隨之成長，預估2012年將達205億美元，每年成長率達8﹪。因此無論從疾病本身、健保支出及藥品市場來看，糖尿病治療藥物的研發為刻不容緩的工作。
基本上糖尿病可分成兩種：第一型糖尿病，或稱之為胰島素依賴性糖尿病；第二型糖尿病，或稱之為非胰島素依賴性糖尿病。而造成全球糖尿病人口遽增的類型，主要是由於胰島素抵抗或是胰島素分泌異常所導致的第二類型糖尿病，患者佔全數糖尿病患者的90﹪以上，而胰島素抵抗（係指人體胰島素效應組織對胰島素不敏感或敏感性降低）被認為是第二型糖尿病及其併發症發生的主要病因。雖然預防確實可以減少糖尿病所帶來的侵擾，但是絕大多數的糖尿病患還是需要依賴口服降低血糖的藥物，或是靠注射胰島素來控制血糖。
目前在臨床上使用的治療藥物雖可不同程度地降低患者的血糖，於降低心血管疾病等併發症的發生卻無顯著效果，可耐受性低下，同時會伴隨明顯的副作用，例如胰臟功能衰竭、腎衰竭及腹脹等，因此急切需要開發出更新一代的口服降低血糖藥物。
近來有相當多的證據顯示，脂肪堆積在肌肉及肝臟會導致胰島素抗性（insulin resistance），而減輕肥胖及降低脂肪量會增加細胞的胰島素感受性（insulin sensitivity）。PPARs (Peroxisome proliferators-activated receptors)是一群在細胞核內調節脂肪細胞基因表現和分化之主要轉錄因子，在醣類和脂肪代謝過程中扮演重要角色。Thisazolidinediones（TZDs）是PPARγ活化劑，它能提高胰島素感受性、增加胰島素活性及降低血脂肪的功能，同時亦具有能將脂肪保留在脂肪細胞，減低脂肪在肌肉堆積的功效。故篩選具PPARγagonist活性之類的化合物，可能可以找到具有提高胰島素敏感性、治療第二型糖尿病或是具有減肥功效的藥物。
目前市面上屬於PPARγ活化劑且佔銷售第一及第二名之藥物為Actos（Pioglitazone）及Avandia（Rosiglitazone），在2002年的銷售額分別為美金1,294百萬美元及美金1,241百萬美元。由於此兩種藥物具有造成病患體重增加、水腫、脂肪組織激增、骨髓脂肪酸改變等副作用，因此對於PPARs活化劑之研究仍在持續進行。近年來的研究顯示，PPARγ活化劑若再加上PPARα可增加其活性，目前已有一系列化合物（PPARα/γ dual agonists）可同時活化PPARα和γ，臨床試驗結果顯示此類化合物能提高胰島素感受性和降低三酸甘脂的生成。由於PPARδ普遍存在於細胞中，一直很少有此方面的研究，但根據最近研究成果顯示，合成的PPARδ活化劑具有調節脂肪酸代謝、平衡體內能量、減緩體重降低、促進胰島素抗性等功能。故結合PPARα、PPARγ以及PPARδ的「三合一」活化劑（pan agonists），不但可以藉由活化PPARγ來增強胰島素感受性，達到調節血糖的功能；又可以藉由活化PPARα來降低三酸甘脂生成，並進一步利用PPARδ來減緩體重增加的副作用。因此「三合一」活化劑被視為研發抗糖尿病及抗肥胖疾病極具潛力的藥物，目前美國GlaxoSmithKline藥廠已有一類藥物進入治療第二型糖尿病之第二期臨床試驗，Plexxikon藥廠亦有一類此藥物於2005年開始第一期臨床試驗。
由於PPARα/γ/δ「三合一」活化劑具有發展為抗新陳代謝方面藥物的潛力，因此近三年來本院生技藥研組針對PPARs為分子標的 (drug target)已開發出一類新穎口服降血壓先導藥物「BPR1H」，其中BPR1H036在in vitro binding及transactivation之分析，與已上市藥Rosiglitazone比較後結果顯示其對於PPARα、PPARγ以及PPARδ皆具有相當好的活性。在藥物動力試驗方面，BPR1H036在BALB/c小鼠中顯示非常好的藥物動力反應結果。研究顯示此候選藥物無論是利用口服或靜脈注射方式給藥，其半衰期時間長短差異不大，AUC值甚至較上市藥Rosiglitazone為佳，並且其生體可利用率高達100﹪，顯示此先導藥物具有發展為口服劑型候選藥物之潛力。而在KKAy具有糖尿病之基因鼠實驗模型中，我們發現經由連續十天口服給藥，BPR1H036可有效降低血糖；停止給藥後，老鼠血糖又慢慢回復到高血糖症狀。從此一簡單動物模型證明口服先導藥物BPR1H036的確可以有效降低血糖。
為了要更進一步了解BPR1H036與PPARγ蛋白質之間的交互作用，我們利用structure-based drug design(以蛋白質結構為基礎的藥物設計)的技術，解出BPR1H036與PPARγ複合體結構 (complex structure)，進而找出藥物最佳化修飾的條件 (Lead optimization)。
Structure-based drug design在新藥研發過程中扮演著重要的角色，此研究方法能有效降低研發新藥時的高成本支出與時間浪費。其原理是利用X光結晶繞射技術解出先導化合物(drug lead)與分子標的(Drug target)複合體的三度空間結構，進而了解藥物與分子標的之間的作用，此技術能幫助設計具有更高專一性及更少副作用的藥物。大多數的藥廠及衛生研究組織自1990年已開始著手進行structure-based drug design計畫，並在此研究領域中持續地投入大量心血及努力。現階段一些採用此研發方法之新藥研發成功的例子也相繼被報導，並已發展至臨床試驗階段。因此，structure-based drug design計畫預計將會持續增加，而日新月異的X光結晶繞射與核磁共振技術，配合炙手可熱的蛋白質體計畫，輔以一日千里的電腦設備發展，將更加速新藥研究並拓展藥物研發的領域。
Structure-based drug design有時亦被稱做循理性藥物設計(rational drug design)，主要原理為如果分子標的(通常是個重要功能的蛋白質)活化部位(active site)的結構能被清楚的了解，那麼這些從結構得到的資訊就可用來設計與蛋白質結合並影響其活性的化學藥物。我們可以利用X光繞射技術得到蛋白質活化部位(active site)的完整資訊，包含其位置、距離、氫鍵性(hydrogen-bonded)、疏水性(hydrophobic)及靜電性(electrostatic)。
以BPR1H036的研究為例，首先需表達及純化PPARγ，純化後的蛋白質再與BPR1H036共結晶(co-crystallized)。我們總共試過近百種的結晶條件，最後發現可以用一化學試劑PEG3350長出合適的晶體，此晶體再送到台灣及日本的同步輻射中心，利用其高能量的X-ray光源得到晶體的繞射圖案(diffraction pattern)並解出其結構。由PPARγ與BPR1H036的複合結構可清楚了解我們的藥物BPR1H036如何與PPARγ作用。其中BPR1H036的carboxylic acid group可與胺基酸Tyr473，His449，His323及Ser289形成氫鍵，這些氫鍵亦存在於其他已知的PPAR活化劑中，且對活化PPAR非常重要。另外，BPR1H036的indole ring和PPARγ上的胺基酸His449形成很強的疏水作用；此疏水作用非常特殊，因為其他複合體結構均只有與His449形成氫鍵，而非疏水鍵。BPR1H036的indole ring提供了與PPARγ蛋白交互作用中主要的疏水作用力，並可能是在與蛋白質結合時不可或缺的一個基團(functional group)。由BPR1H036與PPARγ的複合結構，我們可以得知哪些作用力是重要的，並且可針對這些重要的作用力進行研究，以幫助設計更好的藥物。
此項研究的主要目標即在經由篩選具PPARγ agonist活性之類的化合物，以研發治療第二型糖尿病的有效新型藥物，目前在生技藥研組團隊合作下，已有良好的階段性成果，也持續致力於進行抗糖尿病藥物研發計畫，以期使我國在新藥研製及學術研究上能有所突破與發展。
此研究成果已發表在Journal of Medicinal Chemistry, J. Med. Chem. 48：8194-8208 , 2005 and J. Med. Chem. 49,1212-1216,2006
《文/圖：伍素瑩，陳琦雯；此抗糖尿病藥物研發計畫由生技藥研組謝興邦、伍素瑩、陳炯東、葉燈光等實驗室研究團隊共同合作進行》
95年度國家衛生研究院院外整合性醫藥衛生科技研究計畫優秀資深研究助理獎助獲獎名單公告
本院於94年度開始設置「國家衛生研究院院外整合性醫藥衛生科技研究計畫優秀資深研究助理獎助」，旨在鼓勵優秀資深之研究助理，並藉以提高優秀研究助理之工作意願，厚植基層研究人力，提昇醫藥衛生研究水準。
本獎助以二年為一期(此次獎助期程為95年1月1日至96年12月31日止)，獲獎人於獎助期間實際擔任本院補助整合性醫藥衛生科技研究計畫(以下簡稱整合性計畫)專任助理者，每月核發給獎助金一萬元。凡院外整合性計畫下之研究助理，其學經歷及研究表現符合資格者，皆可提出申請。本年度獎助申請於4月17日下午5時截止收件，新申請者共4人，經行政篩選、書面審查及召開審查會議進行複審後，共有3人通過審查獲得獎助；另外94年度獲獎7人中，有5人延續至95年度，95年度獎助名單如下並同時公告於本院院外研究業務處人才獎助網頁
http://www.nhri.org.tw/nhri_org/ex/mainaward.htm
95年度國家衛生研究院院外整合性醫藥衛生科技研究計畫優秀資深研究助理獎助獲獎名單
(依姓氏筆劃排序)
《文：黃純凰；攝影：何書賢》姓名 類別 計畫名稱 計畫編號 主持人 計畫執行機構 何倩榕 新增 新生鼠抗窒息腦病變之神經保護性前處理的研究 NHRI-EX95-9414NI 黃朝慶 成功大學 張郁瑩 新增 醫療衛生中生活品質與成本效性之研究 NHRI-EX95-9204PP 王榮德 台灣大學 賴昌良 新增 成人原發性急性骨髓性白血病的分子變異 NHRI-EX95-9434SI 施麗雲 長庚大學 吳雪華
延續 FHL1蛋白質於心臟與肌肉之全新地位 NHRI-EX94-9108SC 褚柏顯
長庚紀念醫院 連惠婷
延續 轉糖鏈球菌引發血小板凝集反應的機轉及在實驗心內膜炎的角色 NHRI-EX94-9432SI 賈景山 台灣大學 游正芬 延續 醫療衛生中生活品質與成本效性之研究 NHRI-EX94-9204PP 王榮德 台灣大學 楊俊華 延續 研究類鴉片藥物的作用-從分子到人體(III) NHRI-EX94-9401NP 陶寶綠 國防大學 劉左妹 延續 研究類鴉片藥物的作用-從分子到人體(III) NHRI-EX94-9401NP 陶寶綠 國防大學
環境衛生與職業醫學研究組學術演講－Dr. Yu Liang
主講人：Yu Liang, Ph.D.
(Staff Scientist, Applied Biosystems, Foster City, CA, U.S.A.)
演講主題：Profiling expression of mRNA and miRNA in tumors to identify candidates of clinically significant targets
時間：2006年5月29日(星期一) 10:00-12:00 AM
地點：R1-B1222 (B1, Research Building), NHRI Zhunan Campus
國衛院竹南院區研究大樓R1-B1222演講廳(苗栗縣竹南鎮科研路35號)
《文：鄭美玲；攝影：何書賢》
生物技術與藥物研究組學術演講－紀雅惠博士
主講人：紀雅惠博士
(Visiting Fellow, LMM/NIAID/NIH)
講題：HTLV-1 Tax and Aneuploidy
時間：民國95年2月8日 下午2:00至3:00
地點：國衛院竹南院區研究大樓R1-B1222演講廳
主辦單位：國家衛生研究院生物技術與藥物研究組
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《文：何書賢；影音整理：賴崇文、林峰正》