NHRI Communications
2006年國家衛生研究院第五屆病毒性肝炎與肝癌研討會紀要
為鼓勵國內研究人員深入討論與國人健康問題相關之重大議題－病毒性肝炎與肝癌，國家衛生研究院院外研究業務處每隔二年召開本項主題之研討會，以促進此領域學者之學術交流，並促進合作研究。國家衛生研究院第五屆病毒性肝炎與肝癌研討會(5th NHRI Conference on Viral Hepatitis and Hepatocellular Carcinoma)於95年3月24日至25日假國家衛生研究院竹南院區舉行，雖然時程接近於上海召開之2006滬港國際肝病會議暨第六屆上海國際肝癌肝炎會議，及第4屆程思遠肝炎研究基金學術會議(95年3月26日召開)，但出席本研討會之情形仍非常踴躍，含基礎、臨床醫學研究人員及博士班研究生共計74人與會，足見國內研究人員對此議題之投入與重視。
一、會議內容摘要:
研討會於3月24日由陳振陽代理處長主持的特別演講開始，陳定信院士擔任首位演講者。陳定信院士在慢性肝炎的自然病史、治療方面以及肝癌的機制有許多傑出的研究，本次的講題是有關台灣地區慢性肝炎與肝癌在過去、現在與未來的相關研究。陳定信院士指出肝炎相關的研究一直到1960年免疫偵測法能夠測試到病人血液中有Au抗原才有進一步的突破，當時在健康帶原者中發現有抗原者約有15%，而在慢性肝炎的病人約有50%可測得抗原，但在肝癌及肝硬化的病人卻只測得10%有抗原，所以當時認為肝癌的發生與病毒的感染無關。經過幾年，因著偵測技術的敏感度增加，可在90%肝癌病人以及80%的肝硬化病人中測得抗原，此時才確定肝炎及肝硬化與病毒的感染有關。此外，陳院士也指出了B型肝炎病毒的複製與肝癌和肝硬化的發生有關，一些在宿主上基因的多型性與B型肝炎病毒的基因型也與肝癌的發生有高度相關。在慢性B型肝炎的病程中可分為三個時期：耐受期、免疫清除期以及殘留的病毒的感染期，這樣的病程時期可幫助我們對病程的了解，使得在肝癌的早期就能掌握並進行治療。
在慢性B型肝炎的治療上，陳院士討論到在1980年IFN被認為是有效的治療藥物，直至目前進一步將其改良為polyethylene glycol-treated IFN-α，對疾病的療效更佳。此藥物抑制病毒的機制被認為是針對增加病人的免疫反應以及降低病毒的活性。其他的藥物則是一些核酸類似物，例如：拉芙美定，此藥物原本是用於治療AIDS病患，因為B型肝炎病毒的一些特性與HIV相似，所以此藥物亦被利用於治療慢性B型肝炎。直到目前為止至少有三個抗病毒藥物藉由抑制病毒的反轉錄酵素進而抑制病毒的複製。為了預防B型肝炎病毒的感染，於1980年發展疫苗，針對新生兒進行施打。此項策略是相當成功的，所以孩童肝癌的比率於1984年後大幅降低75%，而B型肝炎疫苗也是第一個成功的癌症疫苗。
陳院士亦探討C型肝炎病毒，其分子機制以及致病機轉於1970年開始擴大展開研究。C型肝炎病毒的感染也會造成慢性肝炎，肝硬化以及肝癌，而自然痊癒者是罕見的。IFN也被用來治療慢性C型肝炎，但其療效不佳，於是加入另一個藥物，ribavirin，與IFN合併治療，則有較佳的療效。
陳院士說，雖然B型肝炎病毒以及C型肝炎病毒的感染目前已有藥物可控制，但是對於病毒導致慢性疾病、肝硬化以及肝癌的相關機制仍不清楚，也是目前研究的重要目標。至於肝癌方面，肝癌細胞的轉移以及癌細胞中血管生成的機制亦是研究的標的。除此之外，肝炎病毒還包含A型肝炎病毒、D型肝炎病毒以及E型肝炎病毒，也都是目前研究的重要方向。
陶秘華研究員接著介紹第二位大會邀請的貴賓，英國倫敦大學的Antonio Bertoletti博士（Institute of Hepatology, University College London, UK），Dr. Bertoletti是一位國際知名的B型肝炎病毒T細胞免疫學及免疫病理學專家，為大家詳盡介紹B型肝炎疾病和T細胞免疫反應之間的關係。HBV感染人體後最重要的疾病就是造成慢性感染，慢性感染的患者體內，對抗HBV的免疫反應呈現functional alteration的狀態，HBV特異性T細胞的功能受到抑制，且數量遠少於受感染但痊癒的患者。Dr. Bertoletti分析HBV慢性帶原者體內具HBV特異性T細胞的結果，發現周邊血液以及肝臟中HBV特異性T細胞數量以及功能，都與患者體內HBV力價成反比，以107HBV-DNA/ml作為分界點，患者體內帶有高於此力價的HBV，則T細胞反應及數量都較差，反之則較高。另一方面，一般認為HBeAg以及HBsAg對於HBV特異性免疫反應，特別是T細胞的功能及數量都具有tolerogenic的效應，但是Dr. Bertoletti認為Treg細胞以及dendritic cell在此反應調控上尚未有明確定論。他們的研究也顯示，慢性感染患者體內功能受到抑制的HBV特異性T細胞事實上是可以回復的，Dr. Bertoletti提出他們觀察患者病毒力價以及T細胞反應的結果，指出T細胞在患者體內可能會有間歇性的活化現象，同時伴隨著病毒力價的下降，若是能夠發展出新的治療方式，降低血液中HBV抗原量，並佐以適當治療性疫苗，可能有助重新活化患者體內功能不全的T細胞，進而達到治療慢性B型肝炎感染的效果。
大會第一個專題是肝臟生物學相關研究。鄒安平副教授報告肝臟與胰臟組織之間交互作用的分子機制，使用microarray分析小鼠肝臟regeneration時的syn-expression profile，結果發現在肝臟切除後有一組共44個在胰臟組織中與外分泌相關的基因有非常顯著且快速的上升，同時他們利用real-time PCR，cDNA sequencing，以及IHC染色來確認數個胰臟組織相關基因確實會在肝臟切除後表現，電子顯微鏡觀察細胞微結構也發現類似胰臟細胞的型態。這個研究結果指出，在肝臟regeneration的初期確實會發生暫時性的肝臟-胰臟轉化的現象。
陳宜民教授報告GNMT (glycine N-methyltransferase)這個多功能蛋白，製造在肝臟及腎臟大量表現GNMT的基因轉殖小鼠，並研究此小鼠對AFβ1(aflatoxinβ1)的反應。將AFβ1打入GNMT與HBV-LS雙基因轉殖小鼠體內，發現AFβ1會在大部分的LS基因轉殖小鼠體內造成肝細胞癌(HCC)病變，但在雙基因轉殖小鼠體內則沒有觀察到肝癌變化。這個結果與之前陳教授在HCC病患體內觀察到的結果一致，在HCC的組織中GNMT的表現量較非HCC組織中低。除此之外，透過GNMT基因剔除小鼠的研究發現，GNMT也可能與細胞週期，荷爾蒙分泌有關。黃怡超教授發現thalidomide可以抑制大鼠肝臟細胞株受到TNF-α以及TGF-β的刺激後NF-κB的signaling cascade，並以DMN (dimethylnitrosamine)建立肝纖維化模型，發現注射不同劑量的thalidomide可以有效抑制肝臟纖維化的現象。
第二個專題是B型肝炎病毒致病機制和治療的相關研究。吳毅晉醫師報告entecavir治療B型肝炎慢性感染第三期臨床測試結果病患分為HBeAg陽性及陰性兩組，評估治療後的B型肝炎病毒力價以及necroinflammatory score，結果發現任何一個子群組當中，entecavir治療效果都優於lamivudine。沈雅敬教授之研究主要是利用從中藥五味子中萃取得的成分triterpene lactone來抑制B型肝炎病毒，利用會表現HBV基因的HepA2細胞株來篩選有效成分，結果發現triterpene D具有較好的抑制HBsAg的效果。蕭樑材醫師分析hematopoietic stem cell移植 (HSCT) 對於潛伏性HBV感染的影響，發現HBV檢測呈現陰性的移植接受者在接受HSCT之後可能會出現HBV病毒複製的證據，此外他們也觀察到某些移植接受者出現reverse seroconversion的現象，因此蕭醫師認為在HBV高度流行區域，患者很有可能出現HBV reactivation的現象。
吳慧琳副研究員利用土撥鼠作為hepadnaviridae的感染模型，發現DNA prime-adenovirus boost的免疫方式能夠引起最強的T細胞免疫反應，產生IFN-γ，但是卻不足以將土撥鼠體內感染的病毒清除。另外也提到使用干擾RNA作為治療慢性B型肝炎感染的工具，吳教授已經在細胞株中證實RNAi可以抑制WHV的表現以及複製，進一步在動物體內的抑制效果將使用adeno-associated virus作為載體來表現shRNA。陶秘華研究員報告使用adeno-associated virus作為載體，將HBV特異性的shRNA送至HBV基因轉殖小鼠體內，達到抑制HBV基因表現以及病毒複製的效果。初期結果顯示表現shRNA的dsAAV2/8能夠在小鼠體內非常有效率的抑制病毒產生，周邊血液中病毒力價下降100至1000倍，且注射一次所達到的抑制效果可以長達4個月。
林俊彥助理教授分析B型肝炎慢性感染患者體內的regulatory T cell數量以及功能，發現regulatory T cell的數量較高，如果去除掉regulatory T cell，可以使恢復HBV特異性CD8 T細胞分泌IFN-γ的功能，但其他的功能仍然有缺陷。根據這些結果，林教授認為regulatory T cell跟HBV特異性CD8 T細胞的功能並無強烈關係，但是可能會阻礙CD8 T細胞執行功能。呂政展副教授分析HBV M protein對HBV感染的重要性，發現truncated form的M蛋白具有transcativation的功能，並可藉此調控HBsAg的表現。M蛋白主要的functional domain位於前57個amino acids，經由與HBsAg promoter上的CCAAT box結合來執行功能。王慧菁博士報告帶有pre-S2突變的HBV會引起endoplasmic reticulum (ER) stress，促使calpain執行calcium-dependent N-terminal cleavage，於是使cyclin A出現在細胞質中，cyclin A與細胞質中的Cdk2結合後，造成centrosome過度複製，導致多核的發生，這些現象也導致了cell cycle的不正常，也非常有可能與HBV感染肝細胞後造成肝細胞癌化的有關。
研討會翌日的第一個專題是C型肝炎病毒致病機轉與用藥機制。Jisu Li教授（Department of Medicine, Rhode Island Hospital and Brown University Providence, USA）報告有關C型肝炎病毒的分子機制與細胞生長因子訊息傳遞的相關性。報告中指出C型肝炎病毒核心蛋白會調控細胞的訊息傳遞並參與細胞的生長、細胞凋亡、脂質代謝與免疫反應。C型肝炎病毒核心蛋白會促進細胞生長、DNA的形成並促使細胞週期的進行。此外也發現在人類的肝細胞中，高度表現wnt-1及WISP2這兩個蛋白質，並與C型肝炎病毒的核心蛋白一同驅使細胞的生長，此機制與肝癌的發生有關。鄭如茜副教授代表其研究團隊報告細胞內PTB蛋白的N端RRM區域會與C型肝炎病毒NS5B蛋白作用進而調控病毒的複製。呂光洲研究員代表其研究團隊指出arachidonic acid可以抑制C型肝炎病毒複製，可當作抗病毒藥物發展的新目標。
第二個專題是D型肝炎病毒的致病機轉與裝配與肝癌的相關研究。張明富教授報告D型肝炎病毒抗原的第198至210氨基酸中富含proline的區域，負責D型肝炎病毒抗原從細胞核到細胞質的運輸功能，命名為nuclear export signal (NES) 。張教授並分離出和nuclear export signal 作用的可能受體，命名為nuclear export signal interacting protein (NESI)，過度表現antisense NESI RNA抑制NESI並同時破壞HDAg-L參與的HDV RNA的包裹以及由核內傳送到細胞外的機制。陳培哲教授團隊指出S-HDAg與HDV的複製有關，而L-HDAg與RNA的包裹有關，陳教授團隊報告有關在HDV RNA 複製的細胞中，HDV的抗原在細胞核中的位置，發現當表現SIRT這個histone deacetylase，會促使HDAg由核仁散佈到核質，在S-HDAg上有KKKLKK的區域若將Lys突變為Arg會促使HDAg分布在核質並且導致HDV RNA無法複製，但對於S-HDAg的存在位置與HDV複製的相關機制仍須再研究。在肝癌研究方面，黃麗華教授研究團隊指出他們利用adenovirus當作載體帶入免疫激素，例如:GM-CSF以及IL-12，發現帶入IL-12具有相當好的抑制肝癌的結果，若合併兩個激素則促使更多的IFN-γ的產生，並且具有加強的抑癌效果。
第三與第四個專題是肝細胞癌與細胞生物學。黃溫雅副教授研究團隊指出B型肝炎病毒PreS2蛋白的突變會導致Rb蛋白的hyperphosphorelation，而此機制是透過PreS2蛋白與ER中的JAB1結合，Rb的高度磷酸化促使細胞中CDK2上升，p53下降，p27被ubiqutination，黃教授團隊首度發表這個機制並認為此機制與肝癌的發生有關。蔡順隆教授指出在肝癌的細胞中Wnt-1的表現增加，且已知Wnt-1與癌症的發生有關；但是，是經由哪個訊息傳遞路徑並不清楚。在蔡教授的研究中指出，細胞中若高度表現Wnt-1蛋白與肝癌病人手術切除後復發的情形有關，或許Wnt-1蛋白的表現可當做一個外科手術後的病程預測。周玉山教授研究團隊指出已知Trichostatin A(TSA)這個deacetylase inhibitor會抑制細胞的生長、促進細胞凋亡，及抑制癌細胞的轉移，但在肝癌細胞中，利用TSA作用與細胞的轉移之相關性並不清楚。周教授團隊利用多株肝細胞株進行分析，發現加入TSA作用的細胞，其細胞轉移情形會增加，且細胞中的MMP與integrin增加，histone被高度甲基化，此與肝癌的形成與轉移有相當的相關性，但實際的機制仍須進一步探討。此外，周教授團隊也指出在染色體13q12.11上有一個與肝癌相關的tumor suppressor locus (HD region)，此區域與早期肝癌的發生有關。陳昶翰博士於報告中提及，周成功教授團隊利用microarray分析出FLJ10540在肝癌細胞中高度表現，FLJ10540會進一步活化PI3K及AKT細胞訊息途徑，導致肝癌的發生，所以FLJ10540可當作肝癌治療上一個新的目標。在對於肝癌基因的相關表現以及microarray的結果及分析，黃奇英研究員為我們提供一個網站，以供大家研究的方向。
壁報論文共有十五篇，於會議兩天均進行展示，展示者與瀏覽者討論十分熱烈。
二、會議之重要共識及決議
1. 病毒性肝炎與肝癌研討會仍維持每二年舉辦一次。
2. 由與會人員共推長庚大學朱嘉明教授、葉昭廷教授，及台大肝炎研究中心黃麗華研究員擔任下屆(第六屆，2008年召開)召集人。
《文/圖：院外處提供；文：張定宗（成功大學醫學院內科學科教授），陶秘華（中央研究院生物醫學科學研究所研究員）；圖：研討會全體與會人員合影，前排左起Dr. Jisu Li，Dr. Antonio Bertoletti，陳定信院士，張明富教授，吳肇卿教授，及陳振陽代理處長》
『亞太肺癌研討會暨第十屆臺灣癌症臨床研究合作組織年會』
日期：2006年12月2日(六)至3日(日)
地點：台北福華國際文教會館
合辦單位：國家衛生研究院癌症研究所臺灣癌症臨床研究合作組織、
中華民國癌症醫學會、亞洲臨床腫瘤學會台灣分會、
台灣癌症基金會
研討會主題：肺癌
研討會語言：英文
邀請學者專家：將邀請美國、澳洲、日本、韓國、新加坡、中國、香港等
國外學者及國內相關領域專家做專題演講及最新治療研究報告
報名及投稿論文日期：即日起至2006年8月15日止
報名方式：線上、通訊或傳真報名
(詳情請參考大會網站相關說明)
聯絡人： 蒲冠君小姐 Email : champion@nhri.org.tw
電話： (02)8792-3311分機17635-17637 傳真: (02)2790-7647
《文：蒲冠君；圖：研討會海報》
癌症研究所學術演講－張景明技術總監
主講人：張景明技術總監(賽宇細胞)
演講主題：潮汐細胞培養整合技術在細胞/組織工程領域的應用
(Integration of Tide Culture Technology for Cell/Tissue
Engineering Application)
時間：2006年6月23日(星期五) 10:00-11:30 AM
地點：國醫中心7235會議室(台北市內湖區114民權東路六段161號)
《文/攝影：陳金玉》
老年醫學研究組學術活動
一、第二期老年醫學次專科醫師訓練計畫結訓典禮
時間：2006年6月24日(星期六)12:50pm
地點：台大醫院國際會議中心402CD (台北市徐州路二號)
活動內容：本院老年組因應人口高齡化的老化社會問題，創立培訓老年學次專科醫師訓練計畫兩年，成效卓著。促使台大醫院、台北榮總、三總、中山醫學大學、中國醫藥大學附設醫院等醫學中心重視老年醫學之重要性，目前積極籌設老人醫學部門。第二期受訓的八名學員將於今年6月30日完成為期一年的訓練課程。6月24日辦理結訓典禮，本院梁賡義代理院長及國民健康局吳秀英副局長都將出席致詞。
二、老年人照顧之經濟考量及評估方法研討會
Assessment Instrument/Tool Organizing and Financial Basis for the Elderly Care
活動內容：台灣地區人口結構老化，老年人的照顧問題也隨著疾病類型轉變、社會結構變遷、家庭型態改變，家庭照顧功能逐漸式微的情況下，逐漸凸顯老年人的醫療等照護問題及其照顧者的經濟負擔等醫療及社會問題。本院老年醫學研究組與台灣老年醫學會有鑑於老年經濟照護問題日益嚴重的情況下，將於95年6月24日下午2時邀請國內外老年照護專家專門探討此一課題，以做為政府制訂相關老人福利及政策之參考，歡迎有興趣者踴躍聽講。
時間:2006年6月24日2:00-5:00pm
地點:台大醫院國際會議中心402CD (台北市徐州路二號)
議程:表列如下時間 講題 主講人 14:00-15:00 經濟政策面規劃對老年人照顧的趨勢和實務－澳洲經驗
(Making for the Elderly Care-Global trend and Practical Experiences in Australia)Prof. AL Howe 15:00-15:30 從經濟政策面如何落實老年人的照顧－德國的經驗
(Making for the Elderly Care-Practical Experiences in German)Prof. TH Lin
(林志鴻教授)15:30-16:00 概談如何應用評估工具規劃老年人的照顧
(Overview of Assessment Instrument/Tool Organizing for Elderly Care)Prof. SD Lee
(李世代教授)16:00-16:30 台灣地區老年人照顧之財務政策選項及可行性
(Financing Operating Option and Practical Feasibility for the elderly care in Taiwan)Prof. WH Cheng
(鄭文輝教授)
16:30-17:00 Panel Discussion
《文：鄭翠敏；攝影：黃愛真、何書賢》
疫苗研發中心學術演講－Bang-Ning (Bonnie) Lee, Ph.D.
主講人：Bang-Ning (Bonnie) Lee, Ph.D.(Assistant Professor, Department of Hematopathology, The University of Texas, M. D. Anderson Cancer Center, Houston, Texas)
演講主題：Monocyte derived dendritic cells in women with HPV related cervical neoplasia
時間：2006年6月26日(星期一) 下午2:00
地點：R1-7042 (Research Building Ⅰ), NHRI Zhunan Campus
國衛院竹南院區研究大樓R1-7042演講廳(苗栗縣竹南鎮科研路35號)
本演講屬公開性質，歡迎踴躍參加！
《文：詹少嫻；攝影：何書賢》
生物統計與生物資訊研究組學術演講－林文鐽博士
主講人：林文鐽博士
(Postdoctoral Fellow, Institute of Information Science, Academia Sinica)
講題：GOBU: Toward an Integration
Interface for Biological Objects
時間：2006年4月20日 下午2:00至3:30
地點：國衛院竹南院區行政大樓B1第八會議室
主辦單位：國家衛生研究院生物統計與生物資訊研究組
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《文：何書賢；圖：林文鐽博士；影音整理：賴崇文、林峰正》