NHRI Communications
微管蛋白抑制劑文獻探討
細胞週期是一連串有規律的步驟，使細胞成長，而後分裂為兩個子細胞。在這一連串細胞複製階段，有絲分裂 (mitosis)是細胞複製相當重要的一個過程，主要是進行核裂(染色體分離)和質裂(cytokinesis，細胞質分裂)，而微管(microtubule)在有絲分裂階段則扮演舉足輕重的角色。微管是由微管蛋白(tubulin)小分子聚合而成的空心圓柱，分為α-tubulin及β-tubulin兩種類型。這兩種微管蛋白具有相似的第三度空間結構，能夠緊密地結合成雙聚體，作為微管構成的根基，並可聚合並參與細胞分裂。故在細胞分裂中期，微管蛋白可聚合為微管，形成將染色體拉向兩極的紡綞體。換句話說，干擾微管蛋白聚合或解聚的藥物均可影響細胞的分裂。因此，以微管蛋白為抗癌分子標的，一直是抗癌科學家們一項熱門的研究課題。
過去幾年，本院生物技術與藥物研究組實驗室與癌症研究所張俊彥醫師合作，以發展新穎微管蛋白抑制劑為主要抗癌新藥研究，兩年前接受著名藥物回顧期刊(Current Pharmaceutical Design)邀請，撰寫有關以combretastatin為基礎之抗微管蛋白新藥設計(Pharmaceutical Design of Antimitotic Agents Based on Combretastatins)文獻探討，故對於整個微管蛋白抑制劑之研究發展歷史與未來展望，有深刻研究。
回顧國際上相關的研究，可知前次大規模探討微管蛋白抑制劑，已有五年之久，該篇論述由Qun Li和Hing L Sham兩位在美國亞培(Abbott Laboratories)大藥廠工作的科學家撰文，從1998年1月到2002年5月，共收錄265篇相關論文和110篇專利。因此，去年底筆者與本院癌症所張俊彥醫師便接受Expert Opinion on Therapeutic Patents邀請，特別就2002年5月到2005年12月之間，針對微管蛋白抑制劑之相關文獻和專利，進行有系統且完整的分析與探討，一共收錄168篇相關論文和138篇國際專利。
報導內容分為三大部分，第一部份是以微管蛋白解聚抑制劑(microtubule-destabilising agents)為主，以化學結構來區分，共計26種類型，涵蓋161種衍生物，是目前整個微管蛋白抑制劑領域中，被科學家研究最多的系列；第二部份是以微管蛋白聚合抑制劑(microtubule-stabilising agents)為主，共分七大類型化學結構，涵蓋99種不同衍生物，其中包括taxanes，epothilones，macrocyclic，sarcodicytins，discodermolides，quinolones及indolinones；第三部份是近幾年興起的微管蛋白抑制劑--驅動蛋白抑制劑(kinesin-like spindle protein (KSP) inhibitors)。Kinesin 驅動蛋白是一種motor蛋白，具有ATP酶活性，可利用水解ATP提供的能量，以微管蛋白為軌道，沿微管的負極向正極運動，並由此完成各種細胞內外傳質功能；故抑制有絲分裂驅動蛋白，將致使癌細胞的增生受到遏制。哈佛大學化學和化學生物系教授Stuart Schreiber，在1999年發現monastrol具有高專一性抑制有絲分裂驅動蛋白Eg5，開啟了此一領域之研究，目前以臨床二期實驗用藥Ispinesib (SB-715992, CK-0238273)最為著名，主要研究單位以藥廠居多，例如美國默克、葛蘭素/Cytokinetics、Chiron、阿斯特捷利康，和美國必治妥施貴寶等。
微管蛋白解聚抑制劑在治療癌症上被廣泛應用乃起始於1958 年加拿大西安大略大學教授Robert Noble和Charles Beer，他們從長春花中分離到一種物質(Vinblastine, 長春鹼)，可有效地抑制白血球細胞生長；繼之，禮來大藥廠的科學家Gordon Svoboda也從長春花中分離到另一種相似物質(Vincristine，長春新鹼)。至1960年Vinblastine和Vincristine即被使用於治療Hodgkins淋巴癌。但是微管蛋白研究真正受到科學家重視之濫觴，當屬於Monroe Wall和Mansukh Wani兩位教授，他們在1971年首先單離和鑑定出太平洋紫杉醇(paclitaxel，Taxol)，進而在1979年由紐約艾伯特愛因斯坦醫學院教授Susan Horwitz首次發現紫杉醇之抗癌機理，與過去常被科學家所知微管蛋白解聚抑制劑不同，其獨特抗癌機制為抑制微管蛋白聚合，而非抑制微管蛋白解聚。也就是說，當癌細胞分裂時與細胞微管蛋白結合後，紫杉醇會促使細胞中的微管穩定和聚合，使細胞分裂受到阻斷。由於紫杉醇具有特殊抗癌機理，旋於1992年被美國食品和藥物管理局核准用於治療卵巢癌，也同時重新開啟整個微管蛋白抑制劑之研究。
微管蛋白抑制劑之研究，自1975年至今已有30餘年之久，共有782篇論文報導(search “tubulin and inhibitor” from PubMed)，而自2002年以來，則有281篇論文發表，相信將會有更多科學家投入此方面研究。本文僅摘要文獻探討之主要內容，全文共45頁，已刊登於Expert Opin. Ther. Patents (2006) 16(5):647-691. 此回顧論文共有四位作者戮力完成，筆者除感謝癌症所張俊彥醫師共同主筆，也感謝兩位曾經在筆者實驗室服務之博士後研究員：Dr. Neeraj Mahindroo，目前任職於美國St. Jude Children
簡訊第十一卷第三期出版
國家衛生研究院簡訊第十一卷第三期於95年6月出版，置於本院全球資訊網之出版品網頁，歡迎線上瀏覽。
封面故事：凝集、騷動、調控 生物醫學頂尖領袖-專訪國衛院新任院長伍焜玉
國家衛生研究院公共事務組主任-李柏泉
封面故事：歡迎回國
成功大學醫學院藥理學研究所教授/中央研究院院士-張文昌
封面故事：青年的導師，學術的典範
中央研究院生醫所副研究員-徐松錕
特別企劃：學思歷程-「研究與解決問題的相互作用」
國家衛生研究院名譽研究員/中央研究院院士-何曼德
人物專訪：從航太工程轉進醫學工程的血流力學新星-專訪本院「95年度年輕學者學術成就獎」獲獎人-裘正健
國家衛生研究院公共事務組行政人員-賴瑨萱
研討會：2006年國家衛生研究院第五屆病毒性肝炎與肝癌研討會紀要
成功大學醫學院內科教授-張定宗
中央研究院生醫所研究員-陶秘華
研討會：國家衛生研究院第四屆細菌基因調控與致病機轉研討會紀要
陽明大學微生物及免疫學研究所教授-胡小婷
公告
網址：http://www.nhri.org.tw >>出版品
《文：趙孝茜；圖：簡訊封面》
國家衛生研究院國際會議中心自即日起對外開放申請使用
國家衛生研究院為一學術研究機構，當初規劃興建竹南永久院址時，即考量整合並集中院區內各個功能與性質不同之會議室、會議廳及演講廳等會議場所，以提供各單位對內、對外舉辦各項教育訓練、學術演講、研習會、研討會及國際性會議等學術活動使用。
自民國94年本院搬遷進駐竹南院址，院方即陸續舉辦過多場之大型活動，諸如喬遷茶會暨敦親睦鄰園遊會、第三屆訊息傳遞研討會 暨 第四屆發育生物學研討會、十週年暨院區落成慶祝大會、第四次中草藥全球化聯盟國際研討會、第九屆亞洲基因轉錄研討會、2005年致病性黴菌研討會…等等，與會之各界人士、國內外嘉賓，對於會場新穎的設備、寬敞的空間及舒適的環境，均讚譽有加。
在累積管理經驗、添購必要設備及訂定使用辦法之後，如今國際會議中心正式成立並自即日起對外開放申請使用，各會議場地主要以提供本院學術性研討會及行政會議使用為主，對外租借場地為輔，政黨、宗教及民間商業活動恕不接受申請，舉辦公益活動或辦理訓練講習不在此限，相信未來對促進學術交流、進行院際合作、擴大各界互動及嘉惠地方發展，將助益良多。
有關會議中心之詳細簡介、交通資訊、 收費標準、管理辦法、申請租借、會議室照片、合約飯店等資料，請參考本院全球資訊網(網址：http://www.nhri.org.tw)之各單位連結或進入會議中心網頁(網址：http://www.nhri.org.tw/meeting/)，如尚有任何疑義，敬請洽詢會議中心管理單位(電話：037-246166轉32526、傳真：037-585-049)。
《文：何書賢；圖：會議中心》
H5N1禽流感、登革熱、腸病毒及新興病毒國際性研討會(Pasteur/NHRI/CDC Symposium on Re-Emerging Virus Infections)徵求海報
日期：2006年9月1日(五)－3日(日)
地點：台南市大億麗緻酒店5樓麗緻A廳(台南中區西門路一段660號)
主辦單位：國家衛生研究院臨床研究組、法國巴斯德研究所(Institute Pasteur)、行政院衛生署疾病管制局
協辦單位：國立成功大學醫學院、羅氏製藥
Keynote & Symposia speakers：Dr. Robert Webster, Dr. Scott Halstead, and Dr. Albert Osterhaus
研討會主題共包含三大主題，共計23場演講：
1. Influenza, especially H5N1
2. Dengue
3. Enterovirus and other re-emerging viruses
徵求海報：為促進學術交流，本研討會徵求與本會議提相關之海報，並提供入選海報作者獎金，詳情請參考研討會網站最新消息
報名方式：採線上報名 詳情請參考網頁相關說明。線上報名將於8月1日截止，名額有限，敬請踴躍報名。
聯絡人：王意雯小姐 Email : ywwang@nhri.org.tw
電話： (037)246-166分機65202 傳真: (06)302-8046
《文：王意雯；圖：研討會海報》
國家衛生研究院第三屆中醫藥現代研究新進展研討會 3rd NHRI Conference on Traditional Medicine Research - from Bench to Clinic
日期：2006年9月29日至30日(星期五至六)
地點：國家衛生研究院竹南院區（地址：苗栗縣竹南鎮科研路35號）
協辦單位：生技製藥國家型科技計畫辦公室
研討會主題：
1. Quality Control on Traditional Herbal Medicine
2. Bioassay Platform on Traditional Herbal Medicine
3. Clinical Study on Traditional Medicine
研討會語言：英文
國外邀請講員：
Professor Matthias Hamburger (Institute of Pharmaceutical Biology, University of Basel Klingelbergstrasse, Switzerland)
Professor Paul U. Unschuld (Institute for the History of Medicine, University of Munich, Germany),
孫漢董院士 (中國國家科學院昆明植物研究所)
果德安教授 (北京大學中醫藥現代研究中心)
徵求論文及報名：
1. 歡迎實際從事相關研究之人員(含相當博士後研究員及住院醫師以上之獨立研究人員)自由投稿及報名，經籌備委員會審閱後，擇優專函邀請以宣讀或壁報形式發表論文
2. 開放博士班研究生投稿論文，投稿者需為該篇論文之第一作者（即對所發表論文有主要貢獻）及全程參與會議，經籌備委員會審閱後，擇優專函邀請以壁報形式發表論文，博士班研究生名額以十人以內與會為限
報名方式：請於95年7月24日前，至國家衛生研究院網站上傳論文摘要並完成報名。本研討會僅接受全程與會者報名，恕不接受現場報名。報名與費用請詳參報名網頁。
聯絡人： 胡先生 Email : arnold@nhri.org.tw
電話： (02)2653-4401分機23313 傳真: (02)2655-8768
《文：胡生沛；圖：研討會海報》
衛生政策研發中心-衛生聯合學術討論會
主席：台灣大學衛生政策與管理研究所 江東亮教授
主講人：世新大學經濟學系 陳世能副教授
講題一：Sources of Information, Nutrition Knowledge, and the Distributions of Nutrient
Intakes: A Quantile Regression
評論人：淡江大學產業經濟學系 胡登淵教授
主講人：國家衛生研究院衛生政策研發中心 溫有汶博士
講題二：EM Algorithm Estimation of Simultaneous Equation
Model with Limited Variables: An example of cigarette
consumption
評論人：世新大學經濟學系 陳世能副教授
時間：95年7月17日(星期一)下午3時30分至5時30分
地點：台灣大學公衛學院公衛大樓6樓601教室(台北市徐州路17號)
本演講屬公開性質，歡迎踴躍參加
如有疑義，請逕洽國家衛生研究院 衛生政策研發中心 吳萃慧小姐
電話：(037) 246-166 轉 36302；傳真：(037) 586-261
《文：吳萃慧；左圖：陳世能副教授；右圖：溫有汶博士》