NHRI Communications
本院伍焜玉院長獲頒美國德州大學「榮譽終身教授」
本院伍焜玉院長於今年8月15日獲頒美國德州大學「榮譽終身教授」。伍焜玉博士自1983年應聘德大休士頓醫學院以來，歷任血液腫瘤科主任、血管生物學研究中心主任、分子醫學研究所副主任、德大健康科學中心Roy M. and Phyllis Gough Huffington講座教授、安德森癌症中心骨髓移植系教授等，是國際知名血液學者。伍焜玉博士於民國八十三年當選中央研究院院士，曾任中央研究院生醫所院外研究審查委會召集人、生醫所所長、國科會國家型基因體計畫諮詢委員會召集人、國家衛生研究院籌備諮詢小組及諮詢委員會委員，今年七月於各界期盼下接掌本院第三任院長職務，束裝返國服務。今獲頒榮譽終身教授殊榮，同仁與有榮焉。
伍焜玉畢業於台大醫學院，1976年負笈美國，獲耶魯大學醫學院碩士，後於英國倫敦大學取得博士學位，是雙料的醫生MD和醫學博士Ph. D.。曾在康乃狄克州、華盛頓大學、密蘇里州聖路易St. Luke醫院、愛荷華大學附設醫院進行住院醫師的訓練，隨後在愛荷華州、德州行醫，任重道遠步向醫學研究的路途。伍院長30餘年學術生涯獲多項學術殊榮，包括美國臨床研究學會（ASCI）院士、美國醫師學會（Association of American Physicians,AAP）國際血栓學會Sanofi獎、中央研究院第二十屆院士、美國休士頓德州大學健康科學研究中心校長學者獎、歐洲科學院院士等。
伍焜玉表示其回台擔任國家衛生研究院院長負有三項任務：包括提昇國內醫學研究、推廣國民健康，及發展生物科技。雖然客觀環境和院長職務對於伍焜玉而言，都是嶄新的挑戰，但是過去30年來他從血液學、分子生物、生物化學到基因醫學，不論臨床醫學、基礎醫學以至於臨床應用皆累積了傑出的成就，以其經驗及學術專長接掌國內頂尖醫學研究機構，必可帶領本院躋身國際一流學術殿堂。
《文：沈世華整理；攝影：沈世華》
新型流感H5疫苗臨床試驗的最新進展
前言
可能造成人類大流行的新型流感病毒包括H2,H5,H7及H9等4種亞型，其中H5亞型除了1997年及2003年在香港分別造成18及2例病例外1，近三年（2004-2006）又在全球造成200例病例以上2。因此，近期內以H5病毒造成全球性大流行的可能性最大，本文將回顧開發新型流感H5疫苗的最新進展。
1997年候選疫苗
1997年香港流行H5病毒之後，國際醫學界針對當時流行的H5流感病毒開發兩種候選疫苗進行臨床試驗3,4。第一種候選疫苗是以基因重組技術，利用桿狀病毒（Baculovirus）來生產H5蛋白質以肌肉注射接種兩劑，比較5種劑量(25,45,90,90+10微克及安慰劑)及3種接種間隔(21,28或42天)，總共15組，147名健康成人完成接種及抽血檢驗血清抗體。結果顯示，抗體反應及劑量有關但與接種間隔無關，基因重組H5蛋白質副作用低但免疫效果不太理想，可能需要輔佐劑來增加免疫效果3。第二種候選疫苗是以雞胚蛋生產H5裂解抗原疫苗，因為野生H5N1病毒對雞胚蛋及人都是高致病性，不適合做為疫苗種株來生產，經過動物實驗發現，一株H5N3病毒(A/Duck/Singapore/3/97)是非致病性病毒且與香港H5N1病毒有相似的抗原性及交叉保護力，因此被選為疫苗株來進行生產，比較3種劑量(7.5,15或30微克)及有無添加輔佐劑（MF59）共6組，以肌肉注射接種兩劑，間隔21天，65名健康成人完成疫苗接種及抽血檢驗抗體4,5。結果顯示：（1）添加輔佐劑會增加局部肌肉酸痛，大部分的疼痛在兩天內緩解；（2）添加輔佐劑的裂解抗原疫苗比未添加輔佐劑的裂解抗原疫苗的免疫效果較佳；（3）與以前的研究比較起來，不活化的裂解抗原疫苗似乎比不活化的全病毒疫苗的免疫效果較差，值得未來進一步研究；（4）兩劑7.5微克的MF59不活化裂解抗原疫苗已足夠在成人產生適當抗體反應；最近以此研究所留下的血清進行交叉抗體檢驗，結果顯示接種A/Duck/Singapore/3/97所產生的抗體無法有效中和2004年的H5N1病毒6。
以反向基因技術來開發人用禽流感疫苗
常規季節性疫苗中的A/H1及A/H3亞型目前是利用傳統基因重排技術（classical reassortment）來製備高成長疫苗種株；有鑑於高致病性禽流感病毒很有可能造成人的病例，這些病毒又不適合直接生產疫苗，世界衛生組織於2003年11月發佈規範7，提出以反向基因技術（reverse genetics or plasmid rescue）來生產人用禽流感病毒疫苗，首先將高致病性禽流感病毒的HA及NA基因轉變成DNA質體，並將HA基因上的高致病性基因切除，然後將此修改過後的HA質體及NA質體，再加上取自雞胚蛋高成長疫苗株(A/PR/8/34 H1N1)的其他6段內部基因質體，此八段質體一起加到細胞培養即可選殖出低致病性的H5N1流感病毒疫苗株，作為生產H5疫苗的種株。以反向基因選殖出來的H5N1流感病毒疫苗株，必需在雞及雪貂證實其低致病性。除了八段質體之外，也有十二段質體的方法也可使用。
世界衛生組織在其2003年的規範中，已針對「反向基因技術開發人用禽流感疫苗」進行生物安全危險評估(biosafety risk assessment)，當從高致病性禽流感病毒以反向基因技術選殖疫苗種株時，必需在BSL3+ or 4 的實驗室進行，此疫苗種株在雞及雪貂證實其低致病性後，即可在BSL2+下進行疫苗研發及製造。為避免H5N1疫苗種株與人流感病毒（意即H1、H3及B型）發生基因重排(reassortment)，工作人員需接種季節性疫苗，以減少感染人流感病毒的機會。如果H5疫苗核准使用時，工作人員需優先接種H5疫苗。此外，必須備有抗病毒藥物作為意外暴露時預防性投藥。
如何核發大流行用流感疫苗的上市許可？
一般疫苗要經過三期的臨床試驗證實其安全性及有效性，才能取得上市許可，但流感大流行發生時可能會迅速造成全球流行，因此沒有時間按照一般疫苗的上市核可程序，為了解決此難題，歐洲醫藥管理局(European Medicines Evaluation Agency)於2004年4月頒佈規範來快速審核大流行用疫苗的上市申請8。以H5疫苗說明如下：（1）在大流行還未發生時，以上述的Vietnam 2004 H5N1疫苗株進行模擬生產(mock-up vaccine)，建立最佳的生產條件;（2）進行臨床前試驗（亦即動物實驗）證實模擬疫苗的安全性、致免疫力及保護力；（3）進行臨床試驗證實安全性及致免疫力；（4）提出上市申請；（5）通過審核後，必須再提出臨床研究計畫書作為未來評估H5疫苗緊急接種後的安全性、免疫反應及保護力。因模擬疫苗可能與真正造成流感大流行的H5病毒有很大的差異而無法提供最佳保護力，因此當真正大流行開始時，將高致病性流行病毒株以反向基因技術轉殖成低致病性疫苗株，立刻以已建立的最佳條件生產H5疫苗，並將前幾批的疫苗進行動物試驗以證實其致免疫力及保護力，然後申請使用執照，通過後即可開始進行緊急疫苗接種，同時根據事先擬定的臨床研究計畫書，評估此H5疫苗在人體的安全性、免疫反應及保護力，以決定是否更改疫苗接種策略，並做為未來制訂流感大流行時的疫苗政策的參考。
2004年候選疫苗
當2004年越南出現人病例之後，動物實驗顯示越南2004年H5N1病毒的抗原性已與香港1997年H5N1病毒有所不同，因此世界衛生組織立刻委託美國及英國的實驗室分別用八段質體及十二段質體方法開發出兩株2004年H5N1疫苗種株（A/Vietnam/1203/2004及A/Vietnam/1194/2004），並免費提供給想要生產H5N1疫苗的機構及廠商。為了整合大流行用疫苗的臨床試驗，世界衛生組織分別於2005年11月及2006年5月召開會議。目前共有24個H5疫苗的臨床試驗計畫正規劃中或已進行，其中20個是以胚胎蛋培養病毒，3個是以細胞培養病毒，1個是以基因工程表達M2蛋白而無需進行病毒培養。這些試驗的臨床試驗材料大都在生產季節性流感疫苗的廠房來生產，因為傳統的季節性流感疫苗大都是以雞胚蛋來生產，因此目前的H5候選疫苗大都是由雞胚蛋生產。不過，2006年5月4日，美國NIH宣布贊助5家疫苗公司(GSK、MedImmune、Novatis、DynPort、及Solvay)共約10億美元來開發細胞培養的流感疫苗，相信不久的將來，細胞培養將成為生產流感疫苗的主要技術。
截至2006年五月共有3個H5疫苗的臨床試驗已完成資料分析。第一個完成的臨床試驗是由美國NIH委託Sanofi Pasteur生產的裂解病毒疫苗，此試驗比較5種劑量(7.5、15、45、90微克及安慰劑)，肌肉注射2劑疫苗，間隔28天，共451名18-64歲美國成人完成疫苗接種及抽血檢查抗體反應9。結果顯示：注射部位輕微疼痛是最常見的副作用，只有接種2劑高劑量疫苗的個案才有明顯的抗體反應，中和抗體效價大於1:40的百分比分別為9%，22%，43%，及54%。第二個完成臨床試驗是由Sanofi Pasteur在法國生產的裂解病毒疫苗，此試驗比較3種劑量(7.5、15及30微克)及有無添加輔佐劑(氫氧化鋁)共6組，肌肉注射2劑，間隔21天，共有300名18-40歲的法國成人完成疫苗接種及抽血檢查抗體反應10。結果顯示：只有輕微副作用發生，最高劑量(30微克)並添加輔佐劑的配方產生最高的抗體反應，在低劑量(7.5及15微克)的組別，添加輔佐劑並未提昇免疫反應，接種兩劑後，HI抗體大於1:32的百分比分別為43%(7.5微克)、28%(7.5微克加輔佐劑)、44%(15微克)、44%(15微克加輔佐劑)、52% (30微克)、67% (30微克加輔佐劑)，而中和抗體上升4倍以上的百分比分別為20%、16%、22%、18%、27%及41%。第三個完成的臨床試驗是由匈牙利衛生部委託該國Omninvest公司所生產的不活化全病毒疫苗，劑量為6微克，並以磷酸鋁(AlPO4)為輔佐劑，肌肉注射1劑，共有146名成人完成疫苗接種及抽血檢查抗體反應，結果顯示：29%的接種者出現局部疼痛，但只持續1天；HI抗體效價大於1:40以上的百分比為63%（匈牙利衛生部未發表的資料）。
最近的研究顯示：2004年以後在人體分離出來的H5N1流感病毒，可區分成二種基因型。第一基因型主要分布於中南半島，如越南及泰國，而第二基因型主要分布於中國、印尼及土耳其11；動物研究顯示，此二基因型的抗原性不同，因此可能不具交叉保護力。前面所提到的2004年越南疫苗株是屬於第一基因型，目前WHO正將2005年由印尼分離出來的第二基因型病毒以反向基因技術來製備疫苗種株11。
行政院衛生署疾病管制局於2005年4月從位於英國的WHO參考實驗室(NIBSC)引自疫苗種秼NIBRG-14(A/VietNam/1194/2004)，因為國內民間廠商缺乏流感疫苗自製能力（國光疫苗公司的流感疫苗產品是由日本進口疫苗原液在台進行分裝），所以委託國家衛生研究院疫苗研發中心以雞胚蛋及細胞培養演練生產技術，並進而生產臨床試驗材料來進行臨床試驗，同時也可緊急生產疫苗原液，以備不時之需。
《文：李敏西、李慧敏、陳孟均、包中怡、莊再成；圖一：禽流感病毒造成人類病例數；圖二：以傳統基因重排或反向基因法來製備流感疫苗種株》
對抗心血管疾病—新生物人工血管研發有成
一項由國家衛生研究院與清華大學化工系教授宋信文，及台中榮民總醫院心臟血管外科主任張燕共同合作，新型小口徑生物人工血管的研發工作，已取得確定性進展，在國衛院竹南院區所舉行之研究成果發表研討會上獲得一致好評。研究人員取自牛隻小口徑血管，利用中藥梔子萃取物、抗凝血劑加以處理，在大型動物實驗中展現極佳的功能，具有不易變形、滲漏的優點，且能有效降低血栓和排斥作用，可作為未來進行血管繞道手術、先天性心臟病矯治手術等新一代的小口徑人工血管。
心臟血管疾病是美國的第一大死亡原因，在台灣則僅次於腫瘤成為第二大死因，是世界各國的重要疾病問題，此項「新型組織工程小口徑生物人工血管的研發」計畫，即著眼於小口徑人工血管經常被運用在例如冠狀動脈繞道手術、周邊血管繞道手術、血液透析及先天性心臟疾病的分流手術上，但自人體取得的血管來源相當有限，國內外的生醫組織工程研究便朝向非人體來源的血管加以發展，並需設法解決生物相容性低帶來的組織鈣化、血栓形成的問題。此計畫係國衛院「整合性醫藥衛生科技研究計畫」所資助的重要計畫之一。
研究人員首先需解決排斥問題，他們利用一種從中藥「梔子」果實萃取出的化學物質genipin，該物質也是杜仲成分之一，過去已被發現能促進蛋白質結合。經實驗證明genipin作為天然交聯劑，其毒性只有臨床上常用的（一種生物組織交聯劑）glutaraldehyde的五千至萬分之一，顯示用在不同物種血管移植時將有極佳的交聯效果。
在動物試驗中，研究人員將genipin天然交聯劑和抗凝血劑（接枝肝素）處理5-7釐米口徑的牛頸動脈血管，移植入狗的胸主動脈。此一特殊製備的血管去除了細胞，以便讓接和傷口處的細胞可以遷入。一個月後，實驗觀察到移植後的血管血流暢通率為100%，無論在血管壁或是內膜，皆未發現任何血栓形成，而且血管內膜發育出一層相當完整的新生內皮細胞層。此外，由於特殊製備血管提供良好的細胞遷入和組織再生環境，因此並沒有發生動脈移植經常伴隨的動脈瘤擴張現象，更沒有變形和滲漏的問題。
牛頸動脈除去細胞後留下的間隙，也同時易使免疫細胞滲進血管外膜裡面，發現異物後會出現排斥現象，所以採用傳統交聯劑glutaraldehyde處理血管的對照組，即因毒性強而引發明顯免疫反應，而使用毒性極低的genipin，則只有輕微的免疫反應，顯現此一新型生物人工血管具有良好的生物相容性，不會有排斥問題。
此項「新型組織工程小口徑生物人工血管的研發」計畫，係交由清華大學化工系教授宋信文，與台中榮民總醫院心臟血管外科主任張燕所共同主持的團隊執行，歷時三年完成。宋信文教授專長在組織工程、藥物載體、人工血液、高分子材料奈米化等生醫材料領域。張燕主任的專長為心臟血管外科手術，與宋信文教授的實驗室有十三年的研究合作經驗，近年的研究興趣主要在血管支架及心肌組織的再生與修復。
宋教授與張主任皆相當感謝國家衛生研究院大力支持與資助本項研究計畫。此項計畫的研究成果，目前已被衍生應用於心肌組織再生的研究計畫，計畫的成果或可對心肌梗塞病患的修復有所助益。國衛院對於此項計畫歷經三年研究終有所成，為解決心血管疾病多增一項極具潛能的途徑，可喜可賀，並期待後續的衍生研究能為人類健康福祉帶來更大的貢獻。
《文：公共事務組；圖：新生物人工血管移植六個月後取出觀察，血管完全暢通，且無血栓沈積於血管壁上；圖由清華大學宋信文教授提供》
簡訊第十一卷第四期出版
國家衛生研究院簡訊第十一卷第四期於95年8月出版，置於本院全球資訊網之出版品網頁，歡迎線上瀏覽。
專文：新型流感H5疫苗臨床試驗的最新進展
國家衛生研究院疫苗研發中心副研究員-李敏西
國家衛生研究院疫苗研發中心法規經理-李慧敏
國家衛生研究院疫苗研發中心研究助理-陳孟均
國家衛生研究院疫苗研發中心法規助管理師-包中怡
國家衛生研究院疫苗研發中心主任-莊再成
特別企劃：「Dr. Liang，後會有期！」-專訪國衛院卸任副院長梁賡義
國家衛生研究院公共事務組主任-李柏泉
特別企劃：禮賢諸士 謙沖為懷
國家衛生研究院生物統計與生物資訊研究組助研究員-邱燕楓
人物專訪：變形蟲如何打群體戰-專訪本院「95年度年輕學者學術成就獎」獲獎人-謝興邦
國家衛生研究院公共事務組副專員-趙孝茜
封面故事：2005年「國民健康訪問暨藥物濫用調查」簡介
行政院衛生署國民健康局人口與健康調查研究中心主任-莊義利
封面故事：2005年「國民健康訪問暨藥物濫用調查」完訪樣本特性
國家衛生研究院衛生政策研究發展中心張新儀副研究員
NHIS工作小組
活動報導：國衛院禽流感研發成果熱鬧登場-2006台灣生技月參展紀事
國家衛生研究院技術移轉室科管人員-施富雄
院務紀事
公告
網址：http://www.nhri.org.tw >>出版品
《文：趙孝茜；圖：簡訊封面》
衛生政策研發中心-衛生聯合學術討論會
主席：陽明大學衛生福利研究所 李玉春副教授
主講人：國衛院衛生政策研發中心 張新儀副研究員
講題一：Effect of Potassium-enriched Salt on Cardiovascular Mortality and Medical Expenses of Elderly Men
評論人：國衛院衛生政策研發中心 許志成副研究員
主講人：陽明大學衛生福利研究所 江素慧博士後研究員
講題二：雙邊自由貿易談判之盛行對健康醫療領域的影響
評論人：陽明大學衛生福利研究所 黃文鴻教授
時間：95年9月18日(星期一)下午3時30分至5時30分
地點：陽明大學護理館5樓511教室(台北市北投區石牌立農街2段155號)
本演講屬公開性質，歡迎踴躍參加
如有疑義，請逕洽國家衛生研究院 衛生政策研發中心 吳萃慧小姐
電話：(037) 246-166 轉 36302；傳真：(037) 586-261
《文：吳萃慧；左圖：張新儀副研究員；右圖：江素慧博士後研究員》