NHRI Communications
台灣結核病防治的關鍵議題--國家衛生研究院第一屆結核病研討會後記
台灣雖然在經濟發展及醫藥衛生的成就為舉世稱道，但在結核病防治上卻落居全球第六十名，尤其結核病是傳染性疾病，亦是社會文明的指標性疾病之一。台灣結核病防治在2000年以前與WHO結核病的標準嚴重脫軌，尤其在結核病防治的兩項關鍵指標，即痰抹片陽性率及DOTs政策。在SARS後期，傳染病的防治受到舉世及全國民眾的重視後，結核病的防治問題才浮現檯面，進而受到政府單位的重視，而在預算、國家政策及防疫體系之重整上做出重大改善。2005年，疾病管制局更做出「十年減半」之承諾，對防治政策及重點提出明確方向。至此，台灣結核病之政策才朝向一個與WHO及世界接軌的方向前進。
由台灣結核病的流行病學資料顯示，每年通報個案數為23,000-26,000人，有6,000人左右經過四個半月後變更診斷，確診數為15,000-16,000人(如圖一，疾病管制局提供)。圖二所示在2005年，結核病病人年齡層分布，51%發生在65歲以上的老人，而死亡率也以此年齡層佔最多(81%)。這些老年結核病常因老化而引起潛伏性感染的再活動，其比率多少須以研究加以釐清。
結核病的防治策略其實十分明確及單純，即早期發現及早期確實治療。表一所示為行政院衛生署疾病管制局在2005年提出的行動方案，政策方向其實十分清楚。但結核病與其他急性感染疾病相比，存在著許多執行上的困難，如感染潛伏期長且潛伏感染比率高；症狀表現無特異性；胸部X光易與其他疾病混淆；分枝桿菌菌株種類繁多，生長緩慢，實驗室鑑定時程冗長；藥物治療期長達六至九個月，病人服藥順從性差；結核病在老化、糖尿病及免疫缺乏下易復發及活化，對已開發國家構成大挑戰；以及抗藥菌株的出現等，這些因素都構成結核病防治的一大挑戰。
瞭解結核病的自然史，對臨床診斷及治療評估有很大幫助。圖三所示為結核病菌感染及疾病的演變。人體在感染結核菌後4-8週，會引發遲緩性免疫，因此初次感染後，結核菌不會自宿主完全根除，少數結核菌常常隱伏著，不會增殖或引起活動性結核病。一旦結核菌及宿主防禦機轉之間微妙的平衡被打破，潛伏性病灶會活化，則稱為再活動性結核(reactivation tuberculosis)。
雖然世界衛生組織WHO在結核病的防治策略已有清楚的準則及規範，結核病的診治指引也十分確定，但在上述診斷及治療上的灰色地帶，容易因個人經驗及病人表現差異而造成困擾，這些特異導致醫師憑個人經驗處置的極大空間，易造成政策及準則或實驗室準確性的灰白地帶，導致台灣過去的困境。因此，台灣有必要針對臨床上實際的困難及關鍵議題提出解決，尋求診治共識，方能齊頭並進，進而達成十年減半的目標。
國家衛生研究院遂在這樣的背景下，於2007年3月3日舉辦第一屆結核病研討會，以瞭解大家對這些議題及診治癥結的看法，希望能經由專家的意見及研究，嘗試對這些議題尋求答案及共識，提供政府政策的參考及依據。這些議題包括：
一、當胸部X光疑為TB，而實驗室TB抹片為陰性時，如何處理？此時該不該給抗TB藥？給多久？(台灣通報案例中TB抹片陽性率35%、香港97%、世界平均75%；台灣結核病通報的改診斷率為40%，約6000人，平均用抗結核病藥4.5個月)
二、結核病確診個案中，TB菌陽性(抹片+培養)佔53%，另47%的確診結核病是否確定為結核病？癌症的比率佔多少？
三、當痰抹片報告為陽性時，應如何處理?可以立即確定為結核病嗎？
四、結核菌皮膚試驗(TST)在台灣BCG接種地區如何應用及判讀？陰性時可以排除TB嗎？陽性時可否給藥？QuantiFERON-TB Gold test (QFT-G)的準確性及與TST的比較如何？
五、糖尿病及愛滋病引起TB活化，這些TB病人之臨床特色如何？結核菌的毒性是否較大？抗藥情形如何？
六、BCG的保護力如何？新疫苗何時上市？效力如何？治療性疫苗的應用如何？
七、台灣MDR-TB的比率多少？DOTs政策以後的改變如何？
此七大關鍵性議題在研討會中，經與會人員填列答覆及事先送請各領域專家表示意見，彙整大家的共同意見如下：
問題一、當胸部X光疑為TB，而實驗室TB抹片為陰性時，如何處理？此時該不該給抗TB藥？給多久？
肺結核的臨床表現及胸部X光表現千變萬化，沒有明顯或特異性的表徵，所以要診斷結核病必須綜合臨床表現，加上放射線學之變化，最後再以實驗室檢驗加以證實，才算完整。應依病患臨床症狀來區分急性或慢性，比較病患先前胸部X光舊片，運用各種方法取得檢體(需要三套品質良好的痰液且同時作Acid fast stain與培養)，以進一步找出診斷為最重要原則。並瞭解宿主因子(Host factor)，是否為糖尿病、HIV或其他高危險群診斷。如痰抹片檢查陰性，應利用電腦斷層檢查、胸部支氣管鏡檢查、PPD檢查、電腦斷層掃描指引切片檢查(CT guided biopsy)等，進一步確立診斷。在此次研討會中，大家尚未建議以PCR分子診斷來當作結核病診斷之標準。
當病患所有檢查皆為結核菌陰性，且排除惡性腫瘤(malignancy)，而臨床上仍懷疑是肺結核時，診療醫師應與病患討論，進行結核病的嘗試性治療(therapeutic trial)，且患者應再密切追蹤。在WHO的指引中，此時可以一般抗生素治療1-2週。當病患接受嘗試性治療第1個月後，診療醫師應配合細菌學培養結果再作評估。如果胸部X光及臨床症狀均有改善，即可以繼續服用抗結核藥物治療；如果未改善或惡化，則停藥，並進行更侵入性的診斷。
問題二、結核病確診個案中，TB菌陽性(抹片+培養)佔53%，另47%的確診結核病是否確定為結核病？癌症的比率佔多少？
台灣確診個案中抹片陽性率偏低，亟待改善。另47%個案的確切診斷大部份不明，應進行回顧性的分析及研究，其中小部份為其他肺部疾病，如肺癌、COPD等。當所有實驗室檢查皆無法證實是結核病，而以結核病治療時，常會引起後續追踪處置之困擾。
問題三、當痰抹片報告為陽性時，應如何處理?可以立即確定為結核病嗎？
台灣的結核病實驗室報告中，抹片陽性率中非結核分枝桿菌(Nontuberculous Mycobacterium, NTM)所佔的比率常達10-20%或更高，造成臨床治療的困擾。此時應配合臨床表現及胸部X光作判斷，如有懷疑，應以分子診斷法去分辨NTM及TB菌，以免延誤或進行不必要的治療。台灣的結核病防治DOTs政策以痰抹片為依據，應強化痰抹片的品質。
問題四、結核菌皮膚試驗(TST)在台灣BCG接種地區如何應用及判讀？陰性時可以排除TB嗎？陽性時可否給藥？QuantiFERON-TB Gold test (QFT-G)的準確性及與TST的比較如何？
由於台灣早年結核病盛行率高，TST試驗對結核病的診斷幫助較小，而卡介苗(Bacillus Calmette-Guerin, BCG)的保護效果為10-15年，當臨床病患TST試驗顯示強烈陽性反應，且超過BCG保護期間，則患者應可能為近期曾暴露TB或TB急性或再復發感染；若TST試驗顯示為弱陽性(weak positive)，則診療醫師應懷疑是受BCG、NTM的影響，並應加上患者臨床症狀、胸部X光表現及接觸史才能判讀。依據ATS/CDC指引，TST試驗判讀方式其敏感性可達95%，特異性達98%，因此建議TST試驗作為接觸後調查、移民篩檢、或高危險群定期篩檢等。而目前TST判讀標準乃是依據疾病管制局所定為注射PPD 48-72小時後硬腫範圍 ≥ 18mm判讀為陽性。但其不可單獨應用於活動性肺結核的診斷，若與QFT-G一起使用，可協助潛伏性結核病感染(Latent tuberculosis infection, LTBI)的診斷。
對於免疫功能低下者、營養不良者、類固醇使用者、懷疑為粟粒性結核(miliary tuberculosis)者、AIDS者，當TST試驗陰性時不可以排除TB。因為TST試驗陰性亦可能發生在許多低感受性的活動性肺結核患者中。
針對TST陽性受檢者而言，預防性投藥主要應用於PPD陽轉(即陰性轉為陽性者)上，爰此，約有10-20%由潛伏性結核病轉成活動性結核病。所以，預防性投藥方法則是給予INH 300 mg 每日一顆，連續服用6個月，但是每一位PPD陽性者需檢查胸部X光，以篩檢活動性肺結核。當胸部X光顯示為活動性肺結核時，診療醫師則應進一步治療而非預防性投藥。
QFT-G的特異性(specificity)較TST試驗佳，但敏感性(sensitivity)不一定高於TST，須加上臨床診斷。另外，在診斷潛伏性結核病中，QFT-G較TST有較佳的敏感性(其主要是受暴露強度的影響)。而在BCG疫苗接種者中，QFT-G則較TST有較佳的特異性。但在活動性肺結核及潛伏性結核病感染診斷中，因受接種BCG疫苗造成TST偽陽性的影響，使得QFT-G與TST一起應用於診斷結核病之研究顯示為不顯著的相互關係。因此，在臺灣QFT-G及TST的比較仍需較多資料佐證。
問題五、糖尿病及愛滋病引起TB活化，這些TB病人之臨床特色如何？結核菌的毒性是否較大？抗藥情形如何？
糖尿病患與愛滋病患有較高的TB感染率，其臨床症狀無法區別。而愛滋病患者在臨床表現上較少咳嗽及咳血，較常見為體重減輕及發燒。肺部的理學檢查與其他肺部感染並無特異性，胸部X光表現通常為非典型肺結核或陰性表現，可達30%以上，包括肺部浸潤(尤其是下葉)，縱膈腔淋巴結病變，而不是典型的空洞或纖維化變化。TST試驗在愛滋病患者身上由於免疫力下降容易出現假陰性，且易發生較多肺外結核與粟粒性結核，故需要收集更多檢體進行檢查，如血液、糞便、尿液等，而其治療時間需長達一年。
糖尿病與愛滋病患者之TB高感染率，其原因在於患者免疫力較差而非結核菌毒性較大。愛滋病患在高效抗反轉錄病毒療法(Highly active antiretroviral therapies, HAART)治療前，其MDR-TB(multi-drug resistant tuberculosis, 多重抗藥性肺結核)比例比較高，且MDR-TB有高死亡率(80%)與復發率(100%)，並有發生院內感染的病例。愛滋病患開始接受HAART治療開始後，其結核病發生率有下降趨勢(從3.5/人年降至1.01/人年，南非資料)。但台灣的數據，並無公開資料可查。
問題六、BCG的保護力如何？新疫苗何時上市？效力如何？治療性疫苗的應用如何？
BCG保護力不一，預防結核病的效果有限，無法預防潛伏結核感染之再活化，但其可有效預防兒童的結核性腦膜炎與散播性結核菌感染(disseminated tuberculosis infection)。依據WHO 2002年資料顯示，BCG的成效可減少30,000腦膜炎與11,500粟粒性結核/1億接種者，其保護力約有50-86%。
目前有幾家主要的疫苗公司正積極發展結核病新疫苗。而其有小部分清楚的保護機制乃是進行性結核病通常與高量的Th2 cytokines 表現或是混合 Th1 和Th2的T細胞反應有關，主要是受純化Th1 T細胞反應調停保護，因此如何強化Th1 T細胞反應成為找尋結核病新疫苗的主要標地。近年來科學家正努力尋找更適當又比卡介苗更有效的疫苗，包括：1.基因重組卡介苗(recombinant BCG)。2.次單位疫苗(subunit vaccine)。3.活性減毒疫苗(live- attenuated vaccine)。4.DNA、Viral vectored疫苗 (DNA,Viral- vectored vaccines)。目前rBCG30、MAV-85B、結核分枝桿菌次單元基因重組融合蛋白MTb72f、及MVA-85A等新疫苗已完成並進入第一期臨床試驗。此外，仍有數十種新的疫苗正在進行研究，在動物實驗顯示具有與BCG相近或超越的效力，不過仍需經由人體試驗確認。如果人體試驗進行順利，預估十年左右即有可能上市新疫苗。
治療性疫苗的應用乃是針對已經感染肺結核包括活動性及潛伏性肺結核的病人所設計的疫苗，例如Hsp65 DNA 疫苗，主要藉由活化非專一性及專一性免疫反應清除體內病菌。而DosRv、Rpf regulon 基因蛋白，則是針對潛伏期表現的特定抗原誘導出免疫反應，藉以清除潛伏性結核病人體內病菌。
問題七、台灣MDR-TB的比率多少？DOTs政策以後的改變如何？
依據WHO之世界統計(2002年)資料顯示：初發性多重抗藥菌株比率為1%，續發性多重抗藥菌株的比率為14%。而台灣則依各醫院之統計，多重抗藥菌株總比率為3.9-17.3%，其中初發性多重抗藥性比率佔1-3%，續發性多重抗藥性(即指未規則服藥或復發者)的比率佔15-46%。為了提昇結核病的防治成效，同時也為了扼止抗藥性的問題，世界衛生組織倡議短程直接觀察治療法(Directly Observed Treatment, Short course，DOTs)策略，希望能夠發現75%痰塗片陽性結核病人，並且治癒其中85%的病人。而目前台灣 DOTs政策只實施一年，其成效並無公開資料可查，但DOTs政策的施行，應該可以降低MDR-TB比率，且成功治療失敗再治的病人。
結核病人的診斷原則、治療處方、現階段的管理政策，及未來新疫苗的應用等關鍵議題，主要是讓身為診療的醫師們達成共識：不要錯失診斷，且給予病人正確的藥物，及足夠的治療時間，以降低MDR-TB之比率。
(本議題所匯集之各領域專家意見係由財團法人辜公亮基金會和信治癌中心醫院黃達夫院長、行政院國軍退除役官兵輔導委員會高雄榮民總醫院劉永慶主任、陳垚生主任、財團法人臺灣基督教門諾醫院黃文雄院長、國衛院疫苗研發中心莊再成組主任、臨床研究組杜鴻運博士所惠予提供寶貴意見並匯集當天大會討論及意見整體而成，謹此致謝。)
國家衛生研究院在台灣結核病防治上應扮演的角色
國家衛生研究院在台灣結核病防治上應與醫學中心共同合作，提供科學上的依據，作為疾病管制局解決上述爭議性議題的政策基礎。在初期計畫中，我們針對下列四項子題進行研究：
(1) 台灣民眾接種卡介苗的前題下，皮膚結核菌素試驗(TST)是否可應用於結核病的診斷或接觸者及潛伏性感染的鑑定，是台灣結核病防治的重要議題。國衛院臨床研究組現正與高雄榮總及花蓮門諾醫院合作，初步結果將在一年後完成，可以提供潛伏性感染者及接觸者治療之依據。潛伏性感染是台灣結核病防治的重大挑戰，找出潛伏感染患者予以治療或防止其再活化，將具關鍵角色。
(2) 潛伏性感染病人再活化的機制如何，糖尿病人發生再活化的比率高，究竟其分子及免疫機制如何，應予以釐清。此一研究計畫由成大醫學院小兒科謝奇璋教授及台南胸腔病院張振田醫師共同執行，初步發現與吞噬細胞的吞噬能力有關。
(3)台灣族群中原住民與年老榮民罹患結核病之比率偏高。原住民與年老榮民各代表不同住民，八十歲以上的老榮民皆在六十年前來自中國大陸，這兩個不同住民族群提供了研究結核病菌株及在台灣社區中傳染的絕佳模式。國衛院臨床研究組與花蓮門諾醫院及嘉義灣橋榮民醫院合作，已初步完成這二個族群的菌株分析，發現其分子流行病學差異甚大。目前正與分子與基因醫學研究組及三軍總醫院合作分析中。
(4)最後，國衛院因有疫苗研發中心，負有疫苗製造及評估的任務，我們希望在未來能評估BCG的保護效力及研發新型重組BCG，以徹底解決結核病的預防或治療。目前研究計畫順利進行，希望能與國際大廠共同開發。
《文/圖：蘇益仁》
本院環職組謝顯堂代組主任及生藥組夏克山副研究員獲頒96年度衛生署「衛生獎章」
3月12日上午於衛生署15樓禮堂，在侯勝茂署長所稱的三級有感地震的健康操帶動下，揭開「衛生署36週年署慶暨衛生獎章頒獎典禮」的序幕，歷任衛生署長施純仁、張博雅、涂醒哲及陳建仁等都親臨與會。而對國內衛生工作有卓著貢獻，包括高齡80多歲的醫界耆老連日清等10位「衛生獎章」得獎人，也在這歡欣熱鬧的典禮中接受致敬。
在這僅有的10位得獎人中，國衛院環境衛生與職業醫學組代組主任謝顯堂，因執行狂牛症疫區進口牛肉健康風險評估，儘管各界有不同見解，仍堅持科學精神，以科學的評估報告提供政府決策參考。生物技術與藥物研究組副研究員夏克山則是在禽流感疫情威脅緊迫之際臨危受命，帶領研究團隊於18天內成功地完成克流感藥物製程演練，不僅穩定社會民心，更對促使羅氏藥廠提早售予我國防疫所需克流感有實足的貢獻。謝顯堂代組主任與夏克山副研究員傑出的學術努力，雙雙獲得衛生獎章三等獎的殊榮。
謝顯堂代組主任在得獎感言中表示，承蒙國家衛生研究院的邀請，回國全力投入，才能為衛生署作了些有意義的事，心中感到非常的欣慰和慶幸。希望在退休前這段日子更加努力，協助衛生署落實其行政院永續會健康風險小組執行秘書的角色，全面做好健康風險評估，使衛生及安全相關議題，都能以科學理性的方式來解決，這樣，台灣才能真正成為一個文明的國家。
而本次最年輕的得獎者夏克山副研究員，則以其一貫謙虛的態度感謝國衛院生藥組給他這次的機會，並將克流感藥物快速演練成功的功勞歸功給整個研究團隊。
除了謝顯堂代組主任與夏克山副研究員外，本院前臨床組組主任何曼德院士及現任臨床組組主任蘇益仁，也曾分別在抗生素的研究及SARS疫情的防治上，於90年及94年獲得衛生署一等衛生獎章的殊榮。
《文/攝影：賴瑨萱；圖一：侯勝茂署長與謝顯堂研究員；圖二：侯勝茂署長與夏克山副研究員》
臨床研究組學術演講－施信如教授
主講人：施信如教授
長庚大學醫學生物技術暨檢驗學系主任教授
演講主題：Diversity of Influenza Viral Genome
時間：96年4月2日（星期一）, 15:00-17:00
地點：國衛院南部臨床研究中心B1何曼德講堂
（台南市北區勝利路367號）
本演講屬公開性質，歡迎踴躍參加！
聯絡人：臨床組張絨淨小姐
Tel:06-2083422 ext.65201，Fax:06-2083466，E-mail:maggie@nhri.org.tw
《文：張絨淨；圖：施信如教授》
95年度實驗動物相關訓練課程－蔡倉吾博士
主講人：蔡倉吾 博士
台大動物中心小動物代養組 組長
演講主題：The effects of natural laboratory animal
pathogens on research
時間：95年8月18日(星期五) 下午2:00至4:00
地點： R1-1222, Zhunan Campus, NHRI
國衛院竹南院區研究大樓R1-1222演講廳
主辦單位：國家衛生研究院實驗動物中心
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《文：沈世華；影音整理：陳伊婷，賴崇文》