NHRI Communications
第45屆美國細胞生物學會年會紀實
美國細胞生物學會(The American Society for Cell Biology, ASCB)於2005/12/10-14在舊金山Moscone會議中心舉辦第45屆年會，參與會議人數約為八千多人，而筆者本年度註冊成為會員，並帶著這兩年在國衛院的研究成果以壁報發表的方式參與會議。除了發表研究成果參與會議的人士外，大會亦有許多廠商參與，藉由產品說明會以發表其最新研發的科學研究器材及耗材，吸引與會人士目光。另外，此次會議中部份研討會採購票入場，其性質似乎與教育訓練有關，即邀請成功科學家為主講人，以其從事科學研究之經驗與策略、如何達到事業顛峰等，藉以教導、幫助年輕的科學家。此外亦有一科學訓練課程，內容著重於如何教授並改進研究生學習科學研究之觀念、從事科學研究之方法，以及進一步了解、認同研究生的想法。
由於此會議以細胞生物學為名，因此大會許多研究主題，包括演講與壁報，都以細胞不同功能，或胞內不同胞器與結構而加以分門別類作為區分。因筆者參與之實驗室目前的研究方向為於肺癌機轉之探討，重點在於野生型與突變型之表皮生長因子受體(EGFR)下游訊息傳導之異同，因此筆者瀏覽了一些與EGFR相關的研究，以了解目前EGFR的研究進度。
在EGFR相關的研究中，與實驗室主題較相關的為此篇研究 “Altered Trafficking and Signaling of EGFR in Iressa-Sensitive Human Cell Lines”。此篇研究探討Small-molecule tyrosine kinase inhibitor Iressa為一癌症治療用藥，用於干擾ErbB1/EGFR之訊息傳遞，作者依細胞株對Iressa不同的敏感度而將細胞區分成為Iressa-resistant lines與Iressa-sensitive lines。Iressa-resistant lines帶有正常的EGFR;而Iressa-sensitive lines多帶有突變的EGFR。結果提到Iressa-sensitive lines於低濃度的抑制劑如Tarceva或AG1478，即發生細胞凋亡，而且其訊息傳遞對抑制劑的敏感性較Iressa-resistant lines高 (IC50)。EGFR interalization在Iressa-sensitive lines不正常，而這現象亦符合EGFR與Akt持續活化狀態;反觀Iressa-resistant lines有正常快速的EGFR interalization，一旦ligand結合後EGFR便衰解，因而降低信息傳遞反應。在Interalization rate的實驗亦測得Iressa-resistant lines較Iressa-sensitive lines高。此外，作者亦使用MEF(mouse embryonic fibroblast)驗證了這些結果，即帶有突變EGFR的細胞，其EGFR interalization較慢，EGFR與Akt活化時程較長，且易受到Iressa的抑制。另由作者口述得知，Iressa-resistant lines與Iressa-sensitive lines之所以不同的原因在於其對EGF需求程度不同，Iressa-sensitive lines需要EGF以供正常的存活，而Iressa-resistant lines並非如此。而本人認為此實驗設計若再加入轉染突變的EGFR質體進入Iressa-resistant lines，而也觀察到與Iressa-sensitive lines相同現象的結果，其結果將會更有說服力。
另一與EGFR相關的研究是有別於傳統的EGFR訊息傳遞路徑，如Phospholipase C-r、Ras與PI-3K等將胞外訊息一步一步地傳遞至細胞核，進而影響標的基因的表現。而此研究指出有一新的、較直接的EGFR訊息傳遞路徑存在於細胞中，是將細胞膜上的EGFR complex直接地在胞內傳輸而運至細胞核，再與gene promoter有所連結，進而調節標的基因的轉錄過程。而且EGFR於細胞核上的累積會增進腫瘤細胞的複製成長，降低病人的存活率，至於nuclear EGFR pathway在腫瘤發生過程與癌症化療的抵抗性當中所扮演的角色目前仍不清楚。
筆者參加ASCB年會，發表的研究成果為一新發現之雙特異性去磷酸酶(Dual-Specificity Phosphatase, DSP)。如何在癌症發生過程中有效地降低腫瘤生長速率與殺死癌細胞是此癌症治療的重點。由於腫瘤發生與細胞凋亡兩者是相對的，因此促使癌細胞進入凋亡過程則是一有效的診療方法。研究證明，在細胞凋亡過程中，JNK於訊息傳導過程中扮演重要的角色，JNK的活性取決於其磷酸化的程度，而JNK的磷酸化可被雙特異性去磷酸酶(Dual-Specificity Phosphatase, DSP)所去除，因此，藉由DSP調節JNK的活性，進而去影響細胞凋亡的發生與否，可作為殺死癌細胞，診療癌症的方法。
在搜尋並比對NCBI EST database中的去磷酸酶序列，我們發現一新雙特異性去磷酸酶，此雙特異性去磷酸酶多分布於神經與內分泌組織細胞，因此我們命名為NEP (Neuroendocrine-Associated Phosphatase)。經生化實驗分析，NEP分布在細胞質，NEP並不參與MAPKs (ERK, JNK與p38)路徑，對於磷酸化之MAPK亦無法執行去磷酸化動作。在生物功能的實驗分析，於PC12 神經細胞，NGF可誘導NEP的RNA與蛋白質表現增加，NEP會抑制NGF所誘導發生的神經突起(Neurite)的生長，並降低Akt磷酸化程度。
瀏覽筆者壁報研究成果的與會科學家眾多，所詢問的問題多為NEP如何調節PI3K/Akt路徑、NEP的受質為何、NEP是否影響PC12 神經細胞發生細胞凋亡。而筆者亦與這些科學家相互切磋討論研究心得，他們並提供許多研究建議與實驗方法以改進對NEP的研究。
參與此次會議對筆者最大的幫助在於了解國外的研究競爭力。吾人在台灣這環境，雖然有些學校或研究單位礙於研究經費與資源，無法做進一步深入的研究探討，但我們有別於他人的創新研究理念與想法，亦可促使台灣的研究競爭力與國外一較長短。尤其相信在國衛院充足的研究設備支援下，研究成果絕不輸於國外一流研究單位。
《文/圖：王志煜；圖：會議展示海報》
環境衛生與職業醫學研究組林嬪嬪副研究員到職
林嬪嬪教授自民國95/1/25起就任本院環境衛生與職業醫學研究組副研究員。
林嬪嬪博士1987年畢業於台灣大學醫學院生化所碩士，1994年取得美國密西根大學毒理學博士學位，隨後於密西根大學醫學院擔任博士後研究員。1996年至中山醫學院毒理學研究所擔任副教授，2003年起榮升中山醫學院毒理學研究所教授。
林嬪嬪博士的專長領域為細胞毒理學，國內外毒理研究工作成果傑出，尤其在環境基因研究領域中有獨特研究創見，其中對多環芳香烴受器的調控機制及其環境醫學意義有多篇重要論文發表，獲國內外學者專家重視。
林嬪嬪博士分別於89-90年執行「探討CYTOCHROME P4501A1被誘導性作為台灣女性肺癌易感性因子之可能性及其機轉」；89-93年執行「多環芳香烴類受器與台灣肺癌發生之相關性研究」；91-92年執行「探討cytochrome P4501B1作為肺癌易感性生物指標之可能性」；90-93年執行「台灣肺癌基因體研究及臨床應用：著重於女性肺腺癌-分項計畫五：肺腺炎之環境因子及基因體毒理研究-油煙與二手煙在基因表現、荷爾蒙及AhR與癌症之關係（子計畫二）」；94-96年執行「台灣女性肺腺癌之環境毒理基因研究-著重於疾病預防-環境因子(烹調油煙)致女性肺腺癌之基因體毒理與蛋白質體學研究」。基於林博士在細胞毒理方面有豐碩的研究經驗，尤其在探討戴奧辛受器與肺癌之相關性，目前已進行戴奧辛受器蛋白在肺腫瘤組織及肺細胞株中表現情形之研究，及被戴奧辛受器調控之cytochrome P450 1A1及1B1的表現情形，將進一步探討戴奧辛受器與肺癌感受性之關係，及在肺細胞株中戴奧辛等環境污染物的毒性。
近兩年來戴奧辛的污染問題逐漸在台灣被報導並重視，但是在台灣地區戴奧辛的健康效應並不清楚。衛生署調查顯示，肺癌高居台灣地區女性癌症死因之首位，已知女性肺癌的發生與吸煙無關，其環境危險因子目前尚不清楚。其他國家的流行病學研究結果顯示，暴露高濃度2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD)(毒性最強的一種戴奧辛)會增加罹患慢性阻塞性肺部疾病、降低肺功能及罹患肺癌之危險性。動物實驗顯示，TCDD主要在母鼠引起肺泡及細支氣管上皮 metaplasia，而且TCDD 所誘導之cytochrome P4501A1也表現於細支氣管上皮細胞，因此TCDD的標的細胞可能是細支氣管上皮(bronchiolar)細胞，而不是支氣管上皮(bronchial)細胞，但是細支氣管上皮含有多種細胞，究竟哪種細胞對TCDD較敏感並不清楚。先前我們證實在人類支氣管上皮細胞(bronchial)中TCDD會促進雌性素代謝為氫氧代謝物，此類代謝物已被證實為致癌物，但是氫氧代謝物很快被甲基化而造成methoxyestardiols的累積，尤其是4-methoxyestradiols(4ME)，所以研究計畫繼續探討4ME在肺細胞的生物作用。目前發現4ME於肺癌細胞會抑制細胞生長，增加細胞內氧化緊迫，抑制細胞分裂，但是4ME抑制細胞生長及分裂之作用與氧化緊迫無關。為探討人類細支氣管上皮中哪種細胞對TCDD較敏感，本計畫中以高鈣培養基，促使原代人類細支氣管上皮細胞進行分化後，主要形成表現Clara cell specific protein (CCSP)的上皮細胞，這種細胞經TCDD處理後CYP1A1 and CYP1B1被誘導程度大增，接著以TCDD處理大鼠肺組織切片培養後發現，CYP1A1 and CYP1B1蛋白主要表現於Clara cells，因此推測細支氣管上皮組織中的Clara cells對TCDD較敏感。Clara cells於人類與大鼠的肺臟中分布情形類似-主要位於細支氣管上皮組織，很少出現於支氣管上皮組織。因此TCDD所誘發的肺部病變可能主要位於細支氣管上皮組織。
由於戴奧辛與肺癌流行病學調查結果於2000年才發表，目前全世界探討戴奧辛與女性肺癌相關性之研究並不多，而台灣女性肺癌之環境因子尚未被釐清，相信本組自林嬪嬪副研究員加入研究團隊後，由本組提供台灣唯一的組織切片培養之設備及技術，並與中山醫學大學的原代支氣管上皮細胞之培養互相呼應，將有助於將來探討暴露戴奧辛是否為台灣女性肺癌的環境因子之一作更具突破性的研究証明。
《文：鄭美玲，林嬪嬪；圖：林嬪嬪；攝影：沈世華》
95年度「國家衛生研究院學術成就獎」徵選
為提昇國家衛生研究院（以下簡稱本院）學術水準，激勵研究人員，於民國89年5月18日主管會議通過設置「國家衛生研究院傑出學術成就獎評選作業要點」，由本院專任助研究員以上之研究人員提出推薦，推薦事蹟須為本院專任研究人員於本院進行之研究成果且具有：(一)發展創新理論、實驗技術或儀具製作，其研究成果能顯著提昇我國之國際學術地位者。(二)領導執行大型、整合型之研究計畫，其成果對國家醫藥衛生研究有重大貢獻者。(三)研究成果獲得我國及國際重要專利，並具發展應用價值者。(四)研究論文在國際重要學術刊物發表且影響卓著者。得獎人頒發獎座 及獎金。
94年12月22日主管會議修正通過「國家衛生研究院學術成就獎評選作業要點」，將該獎項分為傑出與年輕學者兩類，傑出學術成就獎被推薦人須為本院專任助研究員以上研究人員，年輕學者學術成就獎被推薦人須為本院45歲以下（含45歲）之專任助研究員以上研究人員，且五年內未獲頒本獎項。獲獎者頒發獎座及獎金。
95年度「國家衛生研究院學術成就獎」推薦作業時間自95年1月13日起至95年2月13日中午12:00截止收件。推薦人需為本院專任助研究員以上之研究人員，並於截止時間前備妥相關推薦書及資料，送交本院院內研究業務處辦理。相關規定及表格公告於本院院內網站\作業要點\獎助類\國家衛生研究院學術成就獎評選作業要點。
《文：楊淑惠；圖：「國家衛生研究院學術成就獎」獎座，溫啟邦研究員提供》
生物技術與藥物研究組學術演講－Dr. Jhy-Haur Chern
主講人： Dr. Jhy-Haur Chern 陳志豪助研究員
演講主題： 抗腸病毒71型之藥物研發
Drug Discovery against Enterovirus 71
時間：10:30 – 11:30AM, Wed., 2/8/2006
地點：R1-B1222 (B1, Research Building), NHRI Zhunan Campus
國衛院竹南院區研究大樓R1-B1222演講廳（苗栗縣竹南鎮科研路35號）
《文：陳琦雯；圖：陳志豪博士；攝影：沈世華》