第 555 期

研究發展
癌症可能是一種新陳代謝疾病，解開癌細胞代謝機制
NHRI researcher reports JMJD5 regulates PKM2 nuclear translocation and reprograms HIF-1α–mediated glucose metabolism



癌症可能是一種新陳代謝疾病！本院龔行健院長、清華大學王雯靜教授以及王鴻俊博士（現為本院分子與基因醫學研究所博士後研究員）共同組成的研究團隊，突破性地找到調控癌細胞葡萄糖代謝造成腫瘤增生的機制，讓「癌症可能是一種新陳代謝疾病」的想法得到印證，研究成果深受重視，年初刊登於國際排名第4的頂尖期刊《美國國家科學院刊》上。這項發現不僅為癌症治療開啟新的里程，此一全新觀念的提出，更提醒民眾維持人體新陳代謝正常運作的重要性，透過均衡飲食及運動對癌症的防治，將是非常重要的指引。

有別於正常細胞以有氧呼吸途徑產生能量，癌細胞僅以少量的葡萄糖進行有氧代謝途徑，其餘大部分的葡萄糖都進行糖解作用，變成乳酸，從而促使腫瘤生長。本院龔行健院長與清大的研究團隊因此提出一個新的想法--「癌症可能是一種新陳代謝的疾病」，也就是癌細胞是正常細胞的新陳代謝途徑產生變異所致。研究團隊測試與前列腺癌及乳癌發生有高度相關的致癌本質因子JMJD5，發現它能和控制癌細胞生長的關鍵糖解酵素PKM2結合，改變細胞新陳代謝的路徑，從而促成腫瘤生長。以JMJD5為分子標靶降低其表現量，將可還原癌細胞新陳代謝路徑，減緩腫瘤生長。

龔院長形容，PKM2酵素就像「守門人（gate keeper）」一樣。在氧氣充分之下，絕大部分的葡萄糖通過PKM2酵素的轉化會成為能量與二氧化碳。但是當致癌因子JMJD5酵素出現後，會與PKM2酵素結合，轉化為腫瘤形態之PKM2酵素，讓細胞產生乳酸，使得PKM2酵素失去守門人的功能，形同將門關上。這一作用改變了癌細胞的新陳代謝途徑，結果堆積在門外糖解作用的中間代謝分子正好有利於癌細胞增生所需之原料，如氨基酸、核酸及脂質，這就是為什麼過多葡萄糖的攝取會促進腫瘤生長的原因。此外，研究團隊在這項研究成果中不僅發現JMJD5及PKM2這兩個蛋白質可以互相協調作用，更發現JMJD5會與PKM2共同參與調控癌細胞代謝基因包括糖解代謝所需酵素之表現。研究團隊以shRNA降低乳癌細胞JMJD5酵素的表現量後，發現乳癌細胞的糖解代謝隨之改變，包括葡萄糖攝取率降低、乳酸釋出量減少、乳癌細胞增生減緩等現象。

這項因細胞新陳代謝路徑改變促使腫瘤生長的發現，讓癌症可能是一種新陳代謝疾病的嶄新想法得到印證。目前抗癌症的藥物多半以阻斷癌細胞的生長或是破壞癌細胞的基因及生長機制，但是這些做法常常都會傷害到正常細胞。若是以調節癌細胞新陳代謝的方式，如此就不會影響正常細胞，也不會有副作用。龔院長指出，一般癌症病患的治療中早有限制糖分攝取的飲食指引。目前部分控制糖尿病病患血糖的藥，也證實對腫瘤的生長有抑制的作用，可以說明新陳代謝的正常運作與癌症的防治確實相關。

近年來，有些研究試圖以PKM2為分子標靶來抑制腫瘤生長；然而，直接以PKM2為標的之抑制策略會影響到位於細胞質中正常PKM2的活性。以JMJD5為分子標靶，例如降低JMJD5表現量或是干擾細胞核內PKM2雙聚體之形成，都是阻斷癌細胞利用葡萄糖增生的手段，將是更有效的策略。此外，包括運動、均衡飲食、審慎選擇糖分攝取、控制好身體血糖值等維持人體新陳代謝正常運作的做法都對癌症的防治有正面的幫助，可作為民眾日常保健的指引。
《文：秘書室賴瑨萱、分子與基因醫學研究所王鴻俊博士；圖：王鴻俊博士》