第 558 期

學術交流
科學應用探索之旅 -- 美國環境健康科學研究所進修心得
Dr. Shu-Li Wang shares her experience and thoughts on sabbatical at NIEHS

楔子
在國衛院超過十個年頭，承蒙前輩提攜，得以試著尋求精進，曾投石問路三處 -- 美國環境健康科學研究所（National Institute of Environmental Health Sciences, NIEHS）、哈佛及約翰霍普金斯大學公衛學院，雖均歡迎筆者前往，最後選擇和現職相關較大的NIEHS。

NIEHS是美國國家衛生研究院（National Institutes of Health, NIH）的27個所之一 ，隸屬於健康與人類服務部（Department of Health and Human Services, DHHS），行政位階類似我國衛生福利部國家衛生研究院的環境衛生與職業醫學研究組。美國NIH只有NIEHS是位於北卡羅萊納州（North Carolina）所處的三角研究園區（Research Triangle Park），有東岸矽谷之稱，有許多的高科技產業公司進駐，附近還有杜克大學（Duke University）、北卡大學（UNC），並與美國環保署（US EPA） 為鄰，各方面的合作及交流豐富且便利。 NIEHS的任務是「經由對環境影響人類疾病的發生和發展的瞭解，來減少人類疾病和殘障的負擔」，從事的內容包括基礎科學和疾病的研究、全球環境健康，以及各領域科學研究人員的培訓等。在NIEHS，馬丁羅德貝爾博士（Dr. Martin Rodbell） 獲得1994年的諾貝爾醫學獎，研究人員確認了第一個乳癌基因-BRCA1的關鍵角色，其高度發展的轉基因小鼠技術，縮短毒物篩選時間，這兒的環境健康科學家也證明石棉的致命影響、鉛對兒童的發育障礙和城市污染對健康的效應等 。

探索
NIEHS有14個部門和約略100個研究族群，每一位研究人員隸屬於1個部門和1至3個研究群，有的親自主持一個研究群，有的則為協助性質，筆者於2012-2013的兩個下半年在流行病學部門擔任客座研究員（guest researcher），並與生物統計部門合作，主要在兒科流行病學群（pediatric epidemiology group on environmental toxins & child development），也定期參與生殖流行病學群（reproductive epidemiology group on environmental toxins & human reproduction），而不定期參與呼吸道疾病之基因和流行病學群（genetics, environmental & respiratory disease group）及乳癌和環境基因群（breast cancer and environmental genetics）的活動和計畫。這裡的研究人員變動頗快的，推測研究員約有100多人，工作人員600多，主要均專注於環境健康和相關機制的研究。

此行接待筆者的主持人 是Professor Walter Rogan（圖一左一）， 這位環境流行病學大師在1979-1982年台灣多氯聯苯中毒事件發生期間即來過台灣，並建立了其中毒孕婦的小孩出生世代研究。筆者前不久還探討其小孩的牙齒生長發育情形，感謝他早期研究的啟迪和美國J1簽證的協助，才得以續緣、進展兒童環境健康研究合作。

近年來國內兒童發展遲緩、肥胖、過敏性疾病等慢性疾病率逐年攀升，事實上這與胎兒時期孕婦營養及各種環境因素有密切關係。然而目前較缺乏「人類的內分泌干擾暴露」相關研究，因此此行研究主題是：「出生前後環境污染物的暴露情形，所導致的表觀基因改變及相關的健康影響」，探討的污染物以塑化劑和毒性金屬（如砷）為主；到了NIEHS後才發現，除此2類毒物外，還有3項對台灣也很迫切需要進行的研究主題：
  1. 國人某些全氟烷化物（PFASs-Perfluoroalkyl substances）暴露濃度比歐美國家者高，顯示全氟烷化物是台灣重要的內分泌干擾物之一。在美國，3M公司十幾年來污染密西西比河流域，被明尼蘇達州總檢察官提出起訴，3M支付鉅額賠償金，並停用PFOS、PFOA二種常用全氟烷化物；NIEHS對此相關的研究完整而深入。
  2. 探討乳癌環境和基因成因的姊妹研究（sister study），NIEHS近來已完成5萬名乳癌患者的健康姊妹收案，正在進行整理分析當中，筆者認為是切入塑化劑與乳癌發生研究合作的好時機（圖二）。
  3. NIEHS的流行病學和統計部門已建立一千多件臍帶血DNA、使用Illumina 450k全基因甲基化掃描的資料庫，豐富了「R」程式設計的技術和動能，筆者認為這也是國際研究合作的重要領域。
驚喜
NIEHS也進行重要污染物完整的毒理學研究和機制探討。例如無機砷部分，Professor Michael Waalkes首度餵食母鼠無機砷，而誘發子代鼠各種癌症的，可以當面討論諸多沒有寫在文章上的心得、推測和相關新假說。在乳癌發生的動物模式方面，Suzanne Fenton對塑化劑和全氟化物導致乳腺體細胞分化增生，具有獨到的見解，可見這邊的環境流行病學研究，左有上達國會天聽的主管專家，中間有展現程式設計才華的工程師，右邊有一篇篇唱作俱佳的毒理學故事，無怪乎其研究成果往往獨占世界鰲頭，而有頂尖期刊（如NEJM）和眾多的國際級研討會。

在這裡，每天看到很多思辨嚴謹、熱情傻勁兼具的科學家，一起分享各種想像力和挑戰，令人雀躍興奮。每次在 seminar或journal club之後，繞院區的湖邊步道一周（圖三），將剛思考、辯論過的主題再想一回，往往有出其不意的發現或感想，而周遭的雁鴨、松鼠或野鹿也來湊熱鬧，相當心曠神怡，有道是：「我見青山多嫵媚，料青山見我應如是」。家人也享受了這邊的豐富森林、滑雪場、花園 和相當具有啟發性的博物館。筆者至今則仍然每週和實驗室同仁分享一篇有趣的文章。

沈澱、萃取
目前的成果包括：
  1. 出生前DEHP與DnBP鄰苯二甲酸脂類之塑化劑的暴露與8歲孩童違規、攻擊行為有關，此部分於今年3月獲環境衛生展望期刊（ Environmental Health Perspectives）所接受（IF = 7.26, 1.6%）。
  2. 孕婦無機砷暴露可能導致基因不當甲基化，及新生兒出生體重與一般生理功能下降，發表於PLoS ONE (2014; 9(2): e86398)。
  3. 全氟烷化合物是一種穩定的合成化學物質，具防水、防油的效果，被廣泛使用於地毯、衣物、不沾鍋的表面保護處理、紙張護膜和紙板的包裝上，亦可被用來製造滅火器粉末，並廣泛使用於工業製程中，如熔融石英的平面蝕刻等。因全氟烷化合物為重要的持久性內分泌干擾物，而於2010年被新列入斯德哥爾摩公約管制物質中。我國人孕齡婦女，有一些暴露在較高的全氟烷化物種類中，迫切需要研究。探討台中孕婦妊娠時期，血中全氟烷化合物濃度，與母血及臍帶血甲狀腺荷爾蒙之間的關係發現：國人孕婦血液比較其西方國家，有較高的3種全氟烷化合物（PFNA、PFUnDA和PFDoDA）濃度，且其濃度越高，其總甲狀腺素（T4 - thyroxine）濃度和游離T4濃度則越低，也和嬰兒臍帶血中總T4值呈反比。這部分研究已發表在5月份Environmental Health Perspectives (2014; 122: 529-534)。後續並發現與兒童2、5、8歲的甲狀腺功能和智商，亦有負相關情形；顯示國人孕婦及新生兒有可能暴露於較多的長鏈全氟烷化物，而且可能影響甲狀腺功能和智能發育，可見這方面污染物控制，對促進幼兒成長及認知行為健康的重要性。
環境議題
當NIEHS面對當前重要的環境健康議題，並且可能導致群眾健康受到威脅時，是如何面對的呢？由於NIEHS平時有各種毒性化學物質暴露的監控和致病的研究以及居美國學術領導地位，所以一旦發生重大環境健康事件，通常與過去、或正在進行的研究領域相關，便能很快集結合適的研究人員，成為一個任務導向的團隊，蒐集文獻和情報，即時提出聚焦主題、影響層面、措施和需補足的資訊。如果影響範圍大而嚴重，會到中央進行跨部會討論，包括衛福部（HHS）、環保署（EPA）、疾病管制署（CDC）、甚至國防部（DoD）等，一旦發現所需的資訊不足時，即刻列出必要的後續研究，層面較廣、一般單獨的實驗室較不易完成的，包括大型的調查或追蹤和完整的毒理學測試，往往由官方自行展開。

NIEHS有一個國家毒理學專案（NPT），其運作方式猶如軍隊動員般，在重大環境危害事件發生時，會立即組織研究人員和資源，進行毒理學測試， 並透過研究團隊平台，商榷出適當的動物模式、劑量、時程等，而其經費來源，由需要這些毒理學資料的單位提供（圖四列出相關的單位），從一開始討論到決定進行哪些測試，往往就花不少時間、人力、物力，「討論太多、彈性太少」，是常常聽到參與者的怨言，這是因為影響範圍大的話，參與的單位多，意見也就多，所以提升研究團隊間的溝通、和達成共識的效能，是計畫主持人重要的訓練和功力，同時也感受到「做對要比做快來得重要」。


CPSC - 消費者產品安全委員會（Consumer Product Safety Commission）
CDC - 疾病管制和預防中心（Centers for Disease Control and Prevention）
DoD - 國防部（Department of Defense）
EPA - 環保署（Environmental Protection Agency）
FDA - 食藥管理署（Food and Drug Administration）
HHS - 衛生福利部（Department of Health and Human Services）
NCEH/ATSDR - 毒物和疾病登記署（Agency for Toxic Substances and Disease Registry）；ATSDR有24小時緊急回應熱線
NCI - 國家癌症所（National Cancer Institute）
NIOSH - 職業安全與衛生所（National Institute of Occupational Safety and Health）
OSHA - 職業安全與健康署（Occupational Safety & Health Administration）

確定要研究的項目後，有一些較不具學術創新價值的，例如系統性學術文獻整理或例行的毒理學測試，會外包出來，以加速研究的進度，在RTP內即有一些公司可以承接。需進行的創新性項目，則會分階段和團隊來進行，例如墨西哥灣漏油事件，導致至少2,500平方公里的海水被石油覆蓋，並嚴重污染密西西比河海洋出口三角洲，NIEHS首先訓練15萬人員，進行油污清理等工作，接著納入當中3萬3千名工作人員進行10年的健康追蹤研究（Gulf Long-term Follow-up Study, GuLF Study），並且撥出經費給附近大學、配合受影響社區進行調查工作，NTP則進行環境採樣和毒理測試等。

在筆者訪問進修期間看到了NIEHS的科研人員在研究和處理危機中的積極、專業和高度的效率及合作精神，這應該是我們在國衛院面臨相關問題時的一個很好的學習典範。

感恩、再出發
感謝實驗室同仁無數次的視訊會議和勞心勞力，包括團隊進行追蹤收案，以及學生們的持續聯繫和長足進步，也感謝環職組劉紹興主任、黃嘯谷特聘研究員、鄒粹軍研究員的協助和包容，尤其是院裡行政主管的支持和擔待，更要感恩國內研究合作老師們的體諒和幫忙等。緊接著要專注加速研究的進行了。
《文/圖：環境衛生與職業醫學研究組王淑麗研究員》