第 574 期

研究發展
揭露發炎性T淋巴細胞失調與脂肪細胞之相互調控作用為第二型糖尿病致病機制
NHRI researchers report HGK/MAP4K4 deficiency induces TRAF2 stabilization and Th17 differentiation leading to insulin resistance

本院免疫醫學研究中心特聘研究員譚澤華主任研究團隊發現蛋白激酶MAP4K4（又稱HGK）是負調控發炎性T淋巴細胞活化的關鍵分子。研究團隊首度揭示研究證實MAP4K4/HGK缺失之發炎性T淋巴細胞活化與脂肪細胞之相互調控的作用，為第二型糖尿病致病機制。此研究成果於最近發表於國際頂尖自然系列期刊：自然通訊（Nature Communications）。

免疫系統原本可清除或消滅體內產生之癌細胞、有害之外來物質以及病原體。然而，持續活躍之發炎免疫反應，卻與許多代謝疾病相關（如：第二型糖尿病、肥胖等）。其中，第二型糖尿病可引發多種可能致死的併發症，包括心血管疾病與腎臟病變，衛生福利部統計指出，第二型糖尿病15年來長據國人十大死因之第5位，今年更上升成為第4位，成為健康照護及生活品質之顯著危機，也成為健保資源的沉重負擔，亟需新穎而有效的醫療策略。

譚澤華主任率莊懷佳博士等研究人員，全程於本院竹南院區進行研究，培育T淋巴細胞專一性MAP4K4/HGK條件型基因剔除小鼠，分析此小鼠之免疫反應與生理代謝之影響，發現此MAP4K4/HGK缺失於T淋巴細胞的小鼠，竟自發性產生第二型糖尿病以及全身性發炎之病癥，一改過去研究著重巨噬細胞（macrophage）參與第二型糖尿病致病機轉的觀念。研究團隊歷時4年，運用多種訊息分子之基因剔除小鼠（IL-6 knockout, CCR6 knockout, tissue specific leptin receptor knockout mice），結合分子生物技術，終於解開T淋巴細胞與脂肪細胞互相調控之作用機制。研究證實蛋白激酶MAP4K4/HGK可直接與訊息分子TRAF2結合並磷酸化TRAF2之絲胺酸35位點，抑制T淋巴細胞內重要的下游訊息分子之傳遞，進而抑制T淋巴細胞活化所產生的發炎性細胞激素IL-6。因此，MAP4K4/HGK缺失於T淋巴細胞會引發細胞持續活化並產生IL-6分泌，脂肪組織產生的細胞激素leptin進一步促使發炎性Th17淋巴細胞分化，而脂肪組織中富含驅化激素（chemokine）CCL20，吸引具CCL20受體（CCR6）的Th17淋巴細胞持續累績，大量的發炎性Th17淋巴細胞接著抑制脂肪細胞中胰島素之訊息傳遞，因此無法維持血糖恆定，造成血糖持續上升而產生糖尿病，甚至導致全身性多重器官發炎的現象。研究成果闡明T淋巴細胞失調導致第二型糖尿病的致病機轉，與免疫反應失調引發多重併發症之重要成因。

基礎醫學研究乃臨床醫療進展之重要推手，基於本次免疫醫學研究中心從基礎研究結合台中榮民總醫院臨床醫學的轉譯醫學研究成果，MAP4K4/HGK將可成為第二型糖尿病的潛力生物標記或治療標靶。免疫醫學研究中心與台中榮民總醫院研究團隊正持續以第二型糖尿病患者檢體進行分析，以驗證MAP4K4/HGK表現量下降之T淋巴細胞亦為人體第二型糖尿病致病機制之關鍵，可望為治療第二型糖尿病的醫療策略帶來新的契機。
《文/圖：免疫醫學研究中心譚澤華主任、莊懷佳博士》