第 579 期

研究發展
Cisd2蛋白藉由維持細胞內鈣離子恆定，調控動物體內脂肪分化
Researchers from NHRI and National Yang-Ming University report Cisd2 modulates the differentiation and functioning of adipocytes in mice

本院分子與基因醫學研究所蔡亭芬合聘研究員及陽明大學合作團隊於2012年首次提供動物實驗證據，證實Cisd2基因的表現高低直接影響哺乳動物壽命的長短（Human Molecular Genetics 2012; 21: 3956-3968），並持續針對長壽基因Cisd2在發育和病理生理學的角色研究。進一步探討CISD2是如何導致第二型Wolfram氏症候群病人罹患代謝異常，提出Cisd2缺乏可能會誘發鈣離子及鈣調神經磷酸酶為主之訊息傳遞干擾脂肪分化之進行。研究結果發表於Human Molecular Genetics 2014; 23: 4770-4785。

Cisd2是演化上被高度保留的新穎基因，在壽命調控和人類疾病上扮演決定性的角色。人類的CISD2基因突變導致第二型Wolfram氏症候群，是一種罕見的神經退化性和代謝失調疾病，並且伴隨壽命減少。然而，到目前為止對於失去正常功能之CISD2是如何導致第二型Wolfram氏症候群病人罹患代謝異常還未清楚。白色脂肪對於人體能量代謝的調控和維持血液中葡萄糖濃度的恆定扮演著統合者的重要角色。蔡博士研究團隊使用傳統型及脂肪特異性Cisd2剔除小鼠模式證實Cisd2蛋白的缺乏會導致白色脂肪的發育受損。藉由Cisd2缺乏之老鼠胚胎纖維母細胞及Cisd2減弱之3T3-L1前脂肪細胞株之兩種分化平台，同樣發現缺少Cisd2會使得脂肪細胞的分化及功能（如胰島素刺激之葡萄糖吸收和脂聯素之分泌）受損。

蔡博士研究團隊於2009年首次證明Cisd2蛋白主要座落於粒線體外膜，因此Cisd2蛋白主要和細胞能量代謝及粒線體的功能有關，並進而影響哺乳類壽命控制，本研究亦探討在脂肪細胞分化的過程中，Cisd2在粒線體生合成及功能上扮演之角色及釐清Cisd2蛋白參與調控脂肪分化之可能機制。經過實驗證實，Cisd2會參與調控粒線體對鈣離子之吸收來維持細胞內鈣離子之恆定。Cisd2缺乏所誘發之胞內鈣離子的不平衡（較高的細胞質鈣離子濃度）會抑制脂肪細胞分化之訊息傳遞，而透過螯合細胞質內過多的鈣離子可以恢復脂肪細胞分化之能力。

此外，實驗結果也顯示，鈣調神經磷酸酶之活性在Cisd2缺乏之細胞中有顯著地增加。進一步藉由藥物抑制鈣調神經磷酸酶之活性也可恢復受損之細胞分化能力及粒線體功能。由以上的結果得知，Cisd2缺乏可能會誘發鈣離子及鈣調神經磷酸酶為主之訊息傳遞干擾脂肪分化之進行。希望藉由此一研究，能清楚地闡述Cisd2在動物體內脂肪分化及其功能的新角色，並能進一步瞭解白色脂肪粒線體功能異常所引起之全身性血糖失衡或胰島素不敏感性之可能致病機轉。

蔡博士綜整近年她的研究團隊研究成果及參考文獻，發表review文章，闡述其研究團隊建立Cisd2基因剔除鼠（功能喪失）和轉殖鼠（功能獲得）。在Cisd2剔除小鼠中，發現Cisd2缺乏驅使壽命減短及出現一系列提早老化特徵。另外，在自然老化的老鼠中也發現Cisd2的表現會隨著年齡下降。有趣的是，Cisd2基因轉殖鼠顯示，在不同年紀持續表現Cisd2會使小鼠增加壽命，並能延緩老化相關疾病產生，維持老年時的健康狀態。在細胞層次上，隨著Cisd2缺乏，粒線體產生崩解和功能異常，且細胞以自噬作用方式死亡。近期研究顯示Cisd2可能參與在Bcl-2調節的自噬作用中。此外，Cisd2可調節鈣離子恆定，鈣離子也已被提出在自噬作用調控中扮演重要角色。有關在分子、細胞以及個體的層級上，鈣離子恆定和自噬作用以及壽命之間的關聯性，仍需進一步釐清。此評論文章發表於Free Radical Research 2014; 48: 1109-1114。
《文/圖：分子與基因醫學研究所蔡亭芬合聘研究員》