第 583 期

院務紀事
本院癌症研究所陳立宗所長榮獲「第24屆王民寧獎」
Dr. Li-Tzong Chen receives Wang Ming-Ning Award

財團法人王民寧先生紀念基金會成立於1989年，為獎勵醫藥學術研究和發展醫藥教育，分別設立「學術研究成果對醫藥科技發展、國民健康和國家社會傑出貢獻獎」與「國內醫藥研究所博士班優秀論文獎」兩個獎項，二十多年來得獎作品橫跨基礎醫學、臨床醫學與藥學等領域。本院癌症研究所陳立宗所長因其傑出的癌症學術研究，榮獲2014年「第24屆王民寧獎」之「學術研究成果對醫藥科技發展、國民健康和國家社會傑出貢獻獎」，本院與有榮焉。

有鑑於消化系癌症約占台灣癌症死亡率60%以上，陳立宗所長自1995年加入本院癌症研究所（前身為癌症研究組）起即致力於國人常見上消化道癌症之胃癌（包括胃腺癌、胃黏膜相關淋巴組織淋巴瘤與胃腸道基質瘤）及肝細胞癌之新穎療法開發、臨床試驗及轉譯醫學研究，以期幫助患者達到最佳治療結果。

在胃腺癌方面，癌症研究所研究團隊利用HDFL為一有效且低毒性治療胃腺癌之處方，合併HDFL與docetaxel和cisplatin之複方化學治療對胃腺癌更有近乎60%之緩解率，是轉移性胃腺癌化學治療上一大進展。近年來也協助廠商完成晚期胃腺癌第一線口服藥物S-1在台灣的第二期臨床試驗及藥物代謝動力學研究。癌症研究所實驗室研究團隊亦利用微陣列比較人類胃癌細胞株TSGH及具oxaliplatin抗藥性S3細胞株的基因表現圖譜，發現氧化還原反應敏感轉錄因子Nrf2/AKR1C路徑的活化應為胃腺癌中產生oxaliplatin次發性抗性的重要分子機轉，此研究成果可作為應用Nrf2/AKR1C抑制劑來提高oxaliplatin臨床治療效益的重要理論基礎。

在胃腸道基質瘤方面，研究團隊建構了整合性藥物篩檢平台，發現sorafenib與nilotinib能有效抑制sunitinib無效之KIT exon11/17基因突變組合變異KIT蛋白之活化，此結果與sorafenib衍生化合物－regorafenib－臨床試驗的成果一致。而新一代HSP90抑制劑-AUY922可加速胃腸道基質瘤細胞中KIT突變蛋白降解並引發細胞凋亡之發現，除得以向國際廠商無償取得AUY922進行研究人員起始臨床試驗，提供國內imatinib及sunitinib治療失敗胃腸道基質瘤病患的治療機會外，更首先發現HSP90抑制劑加速突變KIT蛋白降解之機轉，同時牽涉proteasome及自噬作用兩種蛋白降解路徑之調控。研究團隊建立的整合性藥物篩檢平台，亦協助國內學術研究單位篩檢抗KIT變異蛋白藥物。例如：發現本院生技藥研所新近合成之Aurora抑制劑衍生化合物能更有效抑制KIT變異蛋白活化，進而促其作為治療胃腸道基質瘤之研發新藥登錄臨床前研發之用。此外，並與奇美李健逢醫師合作發現ASS1在肉瘤具腫瘤抑制基因之功能，而缺乏ASS1的肉瘤雖更具侵略性，但亦將可應用精胺酸剝奪藥物治療，此成果提供肉瘤－包括胃腸道基質瘤－未來治療另一方向。而為瞭解標靶藥物引進對國內胃腸道基質瘤流行病學之影響，研究團隊利用1998至2008年台灣癌症登記資料，完成亞洲首篇胃腸道基質瘤流行病學研究報告。

在胃黏膜相關淋巴組織淋巴瘤方面，陳所長與台大鄭安理教授合作之研究團隊在TCOG協助下，發現近60%的幽門螺旋桿菌陽性早期高惡性度轉型黏膜相關淋巴組織淋巴瘤仍可經抗生素治療而獲得組織學上的完全緩解。近年來以回顧型研究顯示，幽門螺旋桿菌陽性的早期胃瀰漫大型B細胞淋巴癌，不論組織學上是否具有黏膜相關淋巴組織形態，均可能經由單純地使用抗生素廓清幽門螺旋桿菌感染而治癒；此成果亦經由義大利及奧國學者執行之前瞻性臨床研究結果加以證實。這些發現不僅提供學術界未來研究胃淋巴瘤致病機轉的另一方向，亦提供患者一個相對於全身性化學治療，便宜、簡易且安全、無副作用的有效治療選項。而在其他抗NF-κB藥物尚未引進臨床使用時，團隊以thalidomide治療發現其能有效抑制喪失幽門桿菌依賴性且t(11;18)(q21;q21)轉位陰性之胃黏膜相關淋巴組織淋巴瘤細胞及其微環境中發炎細胞NF-κB之活化，並導致腫瘤之緩解。

在肝癌方面，陳立宗所長於1997年在TCOG執行國內第一個多中心前瞻性的隨機分組肝細胞癌術後輔助治療臨床試驗，雖然結果顯示輔助性干擾素治療未能有效降低肝細胞癌術後之復發率，卻發現對選擇性之肝癌病人部分肝臟切除及復發後之多科整合治療已能有效提高該病患群肝癌之治癒率，5年無復發率及整體存活率可分別達45%及75%；此為目前相關研究中最佳試驗成果，足以展現台灣醫者在國際肝癌手術等領域的領導地位。藉由回溯性次群分析，發現手術後接受治療前血清中B型肝炎病毒之基因型及病毒量，為B型肝炎病毒相關肝細胞癌病患腫瘤復發之重要預後因子；故於2006年再經由TCOG之架構下執行全世界第一個前瞻性、探討肝細胞癌術後輔助性抗B型肝炎病毒藥物治療使用的隨機分組臨床試驗，相信將對未來的肝細胞癌術後治療指引之建立提供重要的臨床佐證資料。至於晚期肝細胞癌，研究團隊於1999年協助國內廠商引進並開始thalidomide使用於肝細胞癌患者之第一期及藥物動力學臨床試驗，發現國內肝細胞癌患者可耐受之最高劑量200 mg/day，遠低於國外臨床上常使用的800–1200 mg/day，此研究開啟了台灣使用抗血管新生藥物治療晚期肝細胞癌之先河。2008年完成晚期肝細胞癌病患接受每日或每週投予RAD001（everolimus）之研究人員起始的隨機分組第一期臨床試驗，國際藥廠更依據此試驗everolimus可誘發B型肝炎病毒活化的臨床觀察，首先修定了其全球所有的臨床試驗計畫及藥物仿單，以避免藥物誘發B型肝炎病毒活化及相關之猛爆性肝炎發生。國際藥廠亦於2010年採用台灣臨床試驗決定之最高耐受劑量7.5 mg/day，啟動everolimus作為肝細胞癌第二線治療之多國多中心第三期臨床試驗，由陳立宗所長擔任此一國際性計畫全球二位共同總主持人之一及相關論文的last and senior author。

除上述卓越的臨床與轉譯研究持續發表在國際頂尖的學術期刊外，陳立宗所長分別於2009年受邀參與亞洲肝細胞癌處置共識會議、2014年參與亞洲胃腸道基質瘤處置指引之討論與制定；亦協助國際著名腫瘤期刊Lancet Oncology於2013年完成亞洲胃癌資源分層診療指引，並受邀擔任該期刊之國際學術諮詢委員；2014年亦受歐盟主辦單位之邀，擔任跨國、跨領域科研合作計畫平台之癌症研究領域第一階段獨立審查專家。陳立宗所長多項新穎的多國多中心臨床試驗計畫的成功，於相關研究領域獲得國際肯定，不僅鼓舞國內年輕醫師科學家投入醫學研究，同時提升我國在生醫領域的研究量能及國際能見度。
《文/圖：癌症研究所》