第 589 期

研究發展
本院研究團隊提出轉移性卵巢癌的治療策略－ glucocorticoids經由引發miR-708的表現抑制其下游Rap1B的表現，能夠有效抑制卵巢癌細胞轉移

已知腎上腺類固醇激素的主要成分之一糖皮質激素（glucocorticoids, GC）是對細胞的代謝、分化、增殖和存活有顯著影響的物質，本院分子與基因醫學研究所王陸海特聘研究員研究團隊與台北榮民總醫院合作，提出glucocorticoids在抑制卵巢癌轉移所扮演的嶄新角色。此研究結果揭示glucocorticoids引發微小核醣核酸miRNA-708的表現，再藉由miRNA-708抑制下游分子Rap1B的表現，阻止了經由integrin所調控的細胞移動與侵入之能力。此機制的發現，將可用以有效地抑制卵巢癌細胞的轉移。此結果已刊登在今年1月份的國際頂尖期刊Nature Communications。

卵巢癌是女性常見癌症的第6名，全球每一年大約有225,500的婦女診斷出患有卵巢癌，其中約140,200人因而死亡。據衛生福利部統計資料，台灣地區近二十年主要婦癌（包含卵巢癌），每十萬人的發生率自4人上升至8人，其中2010年的個案數為1,245人。卵巢癌的盛行率雖然不似乳癌、口腔癌及大腸直腸癌高，但死亡率卻列為婦科腫瘤之首，發展至末期的卵巢癌患者，5年存活率不超過30%，因為幾乎沒有初期症狀，大多數患者有明顯症狀發生時多已轉移，因此，尋求預防卵巢癌轉移的新治療策略是迫切必要的課題。

本研究提出糖皮質激素glucocorticoids對卵巢癌轉移作用的嶄新調控機制。並以其中最常在臨床上使用的迪皮質醇（dexamethasone）作為本研究的主要藥物進行實驗。以miRNA陣列分析具有高轉移能力的SKOV-3-I6iv細胞株以及同源的低轉移能力SKOV-3細胞株之miRNA表現情形，結果顯示miRNA-708的表現在高轉移能力的細胞株顯著偏低。進一步測試271人卵巢癌標本miR-708的表現，結果顯示晚期（III / IV期）或有轉移的原發性腫瘤miR-708的表現量，與正常卵巢組織或早期的腫瘤（I / II期）相比顯著較低。此外，在細胞模式及免疫缺陷（SCID）小鼠模式，結果皆顯示miR-708有調控腫瘤細胞侵襲及轉移的能力。於異種正位移植小鼠模式，迪皮質醇（dexamethasone）療法會誘導miRNA-708之表現，從而抑制Rap1B的表現，導致減低integrin調控細胞的焦點附著（focal adhesion）之形成，因而抑制卵巢癌細胞的遷移與侵襲，減少小鼠卵巢癌腹腔的轉移。反之，當恢復Rap1B的表現，則會反轉迪皮質醇（dexamethasone）-miR-708調控卵巢癌細胞侵襲和轉移的抑制作用。因此以dexamethasone做腹腔注射，可以顯著地抑制種植在SCID老鼠卵巢之SKOV-3-I6iv腫瘤的腹腔轉移。臨床檢體分析顯示，卵巢癌末期呈現低表現miR-708，相較於高表現miR-708的患者，後者有較高的存活率（圖一）。圖二是miRNA-708抑制癌細胞侵襲的分子機制模式。

本研究顯示dexamethasone或許可以被開發成抑制卵巢癌轉移的藥物。


《文/圖：分子與基因醫學研究所林愷悌博士後研究員、王陸海特聘研究員兼所長、台北榮民總醫院莊其穆醫師、趙灌中醫師》