第 590 期

研究發展
環境醫學研究與發展：環境、基因與氣喘及過敏性疾病之研究
Gene-environment interaction and the genesis of asthma and allergic diseases

在過去的六十年裡，我們見證了自然和人為環境的改變。在此同時，慢性疾病和癌症也顯著地增加，但其原因不明，病因仍有待確定。其中，氣喘及過敏性疾病的罹患率增加尤其明顯，一直是台灣重要的醫學、公共衛生與經濟問題。基因遺傳本身並不足以解釋這些盛行率變化的原因，而環境的變遷，加上生活型態及飲食習慣的改變，可能與疾病盛行率及嚴重度增加有關。尤其是無所不在的環境汙染物質，例如多環芳香烴、重金屬、揮發性有機化合物及環境荷爾蒙等，這些汙染物質在長期暴露後可能誘導和加劇了疾病的表現。在台灣，尤其在不肖廠商的推波助瀾下，特別突顯環境和食品安全的重要性。然而，其中的機制不明且因果關係不易建立，而相關的研究往往分散而零碎，其研究結果具有一定程度的不確定性及爭議性。因此，有效整合臨床、流行病學、環境和基礎研究，建立實證基礎是迫切需要且刻不容緩的議題。

為此，配合衛生福利部之衛生政策，針對台灣環境醫學研究領域之基礎建立及發展，本院環境衛生與職業醫學研究組致力於「環境、基因與氣喘及過敏性疾病之研究」之整合型研究（如圖一及簡述如下），建立了「台灣氣喘研究聯盟」，包括12家醫學中心＊、高雄醫學大學與中山大學，結合臨床研究、流行病學、環境暴露評估與系統生物學跨領域之研究團隊，以環境暴露體學（exposome）之思維與方向，應用環境基因體、代謝質體及蛋白質鍵結物分析平台，針對國人常見之氣喘及過敏性疾病為初期主要研究目標。自2013年起，在中央研究院的資助下，氣喘研究團隊積極參與了「台灣生物標記聯盟」的研究與發展。

整體之計畫目標、研究策略及進展概述如下：
一、廣泛收集臨床與流行病學數據，藉以瞭解氣喘及過敏性疾病於不同時間與空間之分布及疾病表型的特徵和差異

藉由臨床和流行病學平台的通力合作，建立成人研究群體之資料，透過收案與分析，建立完整之臨床與流行病資料庫，包含氣喘疾病的表型特徵和差異。應用病人及健康對照之檢體進行多面向及多元（例如：免疫、代謝及呼吸道結構系統）之尖端研究。截至2014年底，研究團隊已經招募了1,900個氣喘案例和1,474名健康者對照。其中，嚴重病例約40%，而非過敏性患者約占35%。根據病例族群的統計資料、疾病發作的年齡、肺功能、治療結果等數據，氣喘案例可以明顯分為6種不同的表現型群。目前國內成人和兒童氣喘表型的特徵和差異尚未闡明，因此應用大樣本分析氣喘表型特徵和差異，其目前的分析結果將有助於未來臨床更準確的診斷與治療。

二、建立及應用化學標記（Chemo-signature）和生物標記（Bio-signature）技術和知識平台

針對環境風險因子之確認及釐清環境風險因素之來源及其與疾病表型特徵的關係，研究團隊已經建立了各種分析方法與技術，重點在評估與分析疾病患者的戶外、室內與個人環境暴露。藉由問卷與訪問，瞭解受試者的飲食習慣、居住與工作環境特徵、交通環境等訊息，再藉由在各個社區所設立的環境監測站及個人環境採樣器，偵測空氣細懸浮微粒，建立高雄地區多環芳香烴與其他汙染物之分佈與識別圖譜，另外也與臨床結合，藉由追蹤病患的疾病狀況與其暴露於懸浮微粒之風險；並透過分析臨床檢體汙染物代謝物之濃度，建立暴露環境汙染物質之化學標記。目前在環境汙染物代謝物的分析中，發現了部分揮發性有機物化學衍生物、多環芳香烴、重金屬和鄰苯二甲酸酯代謝物在氣喘患者的濃度較高，且與肺功能的下降與氧化壓力標記物濃度顯著相關，尤其是患有嚴重氣喘的病人，且其濃度與估算出的環境懸浮微粒3天及7天的累積量有關，顯示大氣汙染中的懸浮微粒可能是暴露的一個重要來源。

在探討新穎的氣喘生物標記，特別是那些在環境汙染物的暴露後細胞或組織代謝狀況改變所產生者，首先建立脂質代謝分析平台，因脂質構成細胞之各種成分，代謝後可以傳遞訊號影響細胞功能。環境汙染物質可能藉由改變脂質代謝而進一步影響細胞功能。同時，研究團隊也建立了蛋白質鍵結物分析平台，蛋白質鍵結物為小分子物質，可以共價鍵結蛋白質之特定位置，這些鍵結物的形成，可能改變蛋白質功能，而對細胞有後續影響。應用脂質代謝分析平台，在病人及健康對照之檢體中，分析了總共78種不同的花生四烯酸和磷脂代謝物，目前的研究結果發現，相對於健康對照和患有慢性阻塞性肺病，在氣喘病人檢體中顯示有一群獨特的脂質代謝物。研究團隊將進行進一步分析，測試其作為疾病或是環境暴露生物標記之可行性，將來可用於診斷或有助於開發新式療法。

三、界定環境因子引發疾病之病理機制

利用環境基因體的策略，進行體內與體外模式研究，探討環境因子引發疾病之病理機制，特別針對氧化壓力反應及其影響、訊息傳導途徑與代謝質體之改變。根據研究團隊目前的研究成果顯示，常見的環境汙染物質可以作用在免疫關鍵細胞，藉由改變細胞內訊息傳遞、氧化壓力反應與代謝反應，進而影響黏膜免疫功能。研究團隊初期的著眼點在於研究芳香烴受體（aryl hydrocarbon receptor, AhR）; 一個化學物感應器與多環芳香烴在引起過敏性反應中所扮演的角色。研究中發現多環芳香烴、塑化劑與壬基苯酚可藉由改變免疫細胞或氣管組織細胞的功能，而改變發炎反應的走向，使過敏性發炎更為嚴重。其中可能的機制與調控解毒基因的轉錄因子—芳香烴受體—的功能改變有關係，而在氣喘小鼠模式研究也發現，低劑量塑化劑的母體暴露影響子代肺部過敏反應。同時，研究團隊發現芳香烴受體在呼吸道上皮細胞、纖維母細胞、樹突狀細胞與骨髓衍生性肥大細胞，扮演一個重要的調控角色。這些成果在建立環境暴露與疾病的因果關係上奠立了一個實證基礎。

四、運用以上研究成果，透過實證資訊來針對個人及特定族群提出有效策略預防，並降低環境引發之疾病

藉由這些跨領域計畫的互動與互相合作，研究團隊希望此整合性計畫將來能提供針對氣喘及過敏性疾病一個新的思維與方向。研究計畫中先後分別設立了4個數據資料庫並持續建立中，包括： (1) 南台灣氣喘數據庫；(2) 環境汙染物暴露數據庫；(3) 氣喘患者和健康對照者尿液中環境汙染物代謝物濃度分析數據庫；(4) 氣喘患者和健康對照者花生四烯酸及磷脂代謝物，包括41類花生酸和37種磷脂，在尿液、呼出氣冷凝液和血漿中濃度分析數據庫。藉由整合環境汙染物暴露數據庫和檢體中汙染物代謝物及生物參數，包含脂質代謝產物，於同一平台，執行數據庫交叉分析及研究成果之資訊轉譯，以利推廣正確資訊於社會大眾，並作為政府訂定相關政策之參考。這些所獲得的結果，包括環境汙染物暴露風險數據及其與炎症、氧化壓力反應與脂質代謝物指標等生物反應參數，將用於研究其與疾病表型特徵、病情惡化、嚴重程度和治療結果之三維關係。再藉由基因相關性與表觀基因體的研究分析，探索「基因-環境」之交互作用，建立其與疾病、化學標記和生物標記之四維關係（如圖二），以利後續診斷與治療的發展。

這些研究結果，除了發表相關學術論文之外，並受邀撰寫權威性評論及綜述論文，研究團隊並受邀於國際醫學會議作專題演講和學術交流，如在台北舉行的「亞太過敏、氣喘和臨床免疫學大會」、中國北京之「環境中霧霾及兒童氣喘論壇」及中國廣州舉行的「環境和呼吸系統疾病」。除可擴展環境醫學研究之範疇與深度，各團隊所收集之疾病流行病學數據，配合生物標記與化學標記，可瞭解疾病發生之地區性差異及疾病表型的特徵和差異，並探討出環境危險因子及基因遺傳因子與其二者間之交互作用，將可作為早期診斷與訂定防治策略的依據。更重要的是，這個研究的成果將有助公眾健康意識之提升，也將有利於減輕國家之醫療負擔與社會成本。藉由此跨領域研究，研究團隊希望將來能以知識轉譯提供政府衛生政策參考或依據，並藉此研究平台，建立一個卓越的環境醫學研究基礎，進而探討國人其他重大疾病，包含癌症、心血管疾病與代謝疾病，而這也正是目前國內醫學領域實質迫切需要的。

＊彰化基督教醫院、高雄長庚醫院、高雄義大醫院、高雄醫學大學附設醫院、 高雄市小港醫院、 高雄市大同醫院、高雄榮民總醫院、衛生福利部屏東醫院、屏東安泰醫院、 台中榮民總醫院、三軍總醫院、花蓮慈濟醫院。
《文/圖：環境衛生與職業醫學研究組黃嘯谷特聘研究員》