第 592 期

院務紀事
本院黃東明副研究員榮獲第10屆永信李天德醫藥科技獎之「青年醫藥科技獎」
Dr. Dong-Ming Huang receives Award from Tiente Lee Biomedical Foundation

財團法人永信李天德醫藥基金會設立於2004年，為促進醫藥相關學門之教育與研究，設立了「卓越醫藥科技獎」、「青年醫藥科技獎」、「傑出論文獎」及「東南亞論文獎」等獎項。本院生醫工程與奈米醫學研究所黃東明副研究員，以其優秀學術成果，曾於2011年獲行政院國家科學委員會吳大猷先生紀念獎、2013年獲第10屆國家新創獎及本院年輕學者學術成就獎。2014年年底更受到財團法人永信李天德醫藥基金會評審肯定，榮獲「青年醫藥科技獎」，令本院與有榮焉。

黃東明副研究員近幾年研究主題著重於「奈米醫學與幹細胞醫學的整合應用與新策略研發」及「新穎性紅血球微囊奈米粒子（奈米載體）在生物醫學應用的發展」。在「奈米醫學與幹細胞醫學的整合應用與新策略研發」方面，黃東明副研究員及其研究團隊由以往發展中孔性矽奈米粒子（mesoporous silica nanoparticles, MSNs）及矽為基材的奈米粒子結合磁振造影的研究中，體認到標定奈米粒子對幹細胞的影響以及考量奈米粒子的適用性應更加嚴謹，故選擇採用臨床使用的氧化鐵奈米粒子（Resovist）從事細胞標定時奈米粒子對幹細胞影響的研究。結果發現，Resovist雖不會對幹細胞造成傷害，卻會導致幹細胞的增生及加速其生長，其原因可能是因Resovist進入幹細胞後會使細胞內過氧化氫水解，同時導致細胞週期加快並影響許多調控細胞週期蛋白的表現。這個研究結果顯示目前奈米粒子或氧化鐵奈米粒子安全性的探討，其標準未能統一且不夠嚴謹，可能因而誤判了奈米粒子於醫學研究或應用時的適切性，也提醒研究人員在追求奈米醫學應用發展的同時，不容忽視生物安全性的把關。

接著，研究團隊以Resovist搭配硫酸魚精蛋白（protamine sulfate），在兩者皆以高濃度劑量下進行幹細胞標定實驗。雖然protamine sulfate在單獨高劑量的使用下，會造成幹細胞的毒性，不過先前研究團隊曾發現Resovist會造成幹細胞增生，在兩者合併使用下，幹細胞毒性相互中和，並達到高效率的標定效果。藉由此特性，研究團隊於小鼠腦癌模式中利用臨床MRI可清楚觀察到經Resovist-protamine sulfate標定的幹細胞往腦癌組織移動，也在細胞及活體小鼠中確認此機轉涉及了SDF-1/CXCR4 pathway。此外，由於在小鼠體內的腦癌組織以MRI觀察時會有負向顯影（negative contrast），即呈現白色，而當幹細胞移動至腦癌組織後，具有抗腫瘤的功能，因此隨著幹細胞移動至腦癌的能力好壞或數目多寡，腦癌區塊的白色影像會隨之變化，顯示腦癌的治癒情況可由MRI在活體得到觀察驗證。這是目前第一個以臨床MRI搭配適當幹細胞標定，能同時在活體內觀察幹細胞往腦癌移動的機轉及幹細胞對抗腦癌的能力的報導。另外，研究團隊也發現Resovist除了會促進幹細胞增生，也影響其分化成骨頭細胞（osteocytes）的能力，其機轉是因Resovist進入幹細胞後會分解成鐵離子，引起細胞內訊息傳遞蛋白（Wnt/β-catenin）活化，進而引起下游促進細胞轉移（migration）蛋白的表現及活性上升，使其無法附著於培養皿表面及無法分化成骨頭細胞。這些結果顯示在利用氧化鐵奈米粒子標定幹細胞從事活體追蹤研究時，對於幹細胞的影響應該有更嚴謹的考量。

黃副研究員及其團隊進一步將上述發現應用於小鼠皮下大腸癌模式中探討，並提出一應用觀念：幹細胞本身因具有基本的（basal）表皮生長因子受體（EGFR）表現而會受到大腸癌細胞所釋放出之表皮生長因子（EGF）所吸引，當幹細胞進行了氧化鐵奈米粒子的標定（labeling）後，幹細胞表面的EGFR會大量表現，因而能吸引更多的幹細胞趨向至癌細胞。此時大腸癌細胞所釋放之EGF對癌細胞本身的生長是有幫助且需要的，待幹細胞趨向於癌細胞後，所表現的EGFR會與癌細胞本身競爭EFG，因而可抑制癌細胞生長。這兩個因素（每一個被標定後的幹細胞因EGFR增加而提升其抑制癌症能力，及有更多幹細胞會趨向癌細胞）的加乘導致受氧化鐵奈米粒子標定的幹細胞能更強而有力地抑制大腸癌細胞。

在「新穎性紅血球微囊奈米粒子（奈米載體）在生物醫學應用的發展」的研究方面，黃東明副研究員及其團隊成功開發出一個具有「生物安全性」又同時可在生物醫學應用發揮其「功能性」的奈米粒子-紅血球微囊（由紅血球衍生合成出大約200奈米左右的小紅血球）。經研究發現，紅血球微囊可將原本不容易進入幹細胞的氧化鐵奈米粒子送進幹細胞中，達到可在活體外及動物體內進行MRI，同時因自體紅血球微囊對幹細胞的影響非常微小，顯示在作為幹細胞標定時的安全性非常理想。另外，由紅血球微囊可運送氧化鐵奈米粒子進入幹細胞的結果及相關想法延伸，研究團隊也發掘出更多應用性，如可包覆光感應分子PpIX，並有效地將光感應分子PpIX送入或吸附於癌細胞表面，再予以照射特定波長雷射光後，證實的確可以有效殺死癌細胞，且紅血球奈米微囊內的血紅素所含的氧氣，可能使紅血球奈米微囊在包覆光感應分子PpIX進行光動力療法時，比其他奈米載體更具優勢。本奈米載體已獲得美國與台灣專利，並獲第10屆國家新創獎，未來發展潛力無窮。此外，研究團隊以DNA分子自組裝成DNA二十面體奈米粒子，並將DNA二十面體奈米粒子修飾一特殊aptamer，藉由Doxorubcin可與雙股DNA結合的特性，發展出一種具有細胞專一性並可將抗癌藥物Doxorubcin帶進癌細胞的DNA奈米粒子，且其具有優秀的細胞專一毒性。

上述重大成果分別刊載於ACS Nano、Biomaterials、Nano Scale、Nanotechnology及Toxicology and Applied Pharmacology等國際期刊，黃東明副研究員及其研究團隊未來將延續目前研究成果，一方面致力鑽研氧化鐵奈米粒子領域，並尋求幹細胞癌症治療之契機；另一方面持續開發紅血球奈米微囊裝載各種分子，以達不同生物醫學上診斷或治療的目的。
《文/圖：生醫工程與奈米醫學研究所》