第 607 期

知識產權
新藥大放異彩－漫談2014年FDA核准小分子新藥（上）
Introduction to FDA approved novel small molecular drugs in 2014

「Approvals of new chemical and biologic entities surged again in 2014, shepherded along by a confident FDA, as industry reaped the rewards of drug development incentives」此註解道出了2014年生技醫藥產業於新藥研發的歡喜豐收「註1」。2014年可謂是自1996年以來獲准新藥數目最多的一年，包括30個小分子藥物和11個生物藥等共41個新藥的豐收年，此結果不僅有利相關產業的成長，亦顯示美國食品藥物管理局（FDA）在審查效能與態度上的提升。

2014年所核准的41個新藥中，有17個為具新穎機制市場首見（first-in-class）的新藥，值得注意的是，亦有17個（41%）是用於罕見疾病的治療，較2013年的9個、2012年的13個與2011年的11個皆有所提升；於大分子方面（抗體、胜肽和酶）亦呈現快速的成長，占所有核准藥物的四分之一。當然，這些突破性的進展均有賴于FDA新的快速審查機制，其中尤以突破性治療（breakthrough therapy）最為代表，一共有9個突破性藥物被核准；此外，有8個新藥是循加速核准（accelerated approval）機制獲得藥物許可證，其中7個為抗癌藥物，顯示此機制於其他治療領域尚未發揮應有的效應，但由此可預知未來循此機制獲得核准的藥物將會大幅成長「註2、註3」。

2014年獲FDA核准的新藥橫跨10個治療領域（如圖一所示），以癌症藥物與感染性疾病藥物為主。2014年共核准8個癌症治療藥物與1個癌症化療止吐藥（22%），相較於2012年（9個，33%）與2013年（13個，33%），並無特別的表現，反倒是感染性疾病用藥由2013年的3個（11%）增加到2014年的11個，占所有核准新藥的27%，其中有4個是被授予合格感染性疾病產品資格（qualified infectious disease product, QIDP）而獲得FDA核准的抗生素「註3」。

本報導將分上下兩期回顧2014年獲FDA核准的小分子藥物，首先介紹的是抗癌藥物、抗C型肝炎藥物和抗糖尿病藥物。

抗癌藥物
2014年共有8個癌症治療新藥上市，約占所有核准藥物的五分之一。其中4個是單株抗體 （Opdivo® 、Keytruda® 、BlincytoTM、Cyramza® ），另4個是小分子藥物，包括2個市場首見新藥（first-in-class）－LynparzaTM 和Zydelig®與2個類新藥（me-too）－ZykadiaTM 和 Beleodaq®。

(1) LynparzaTM（olaparib）
在2014年12月19日，英國阿斯特捷利康公司（AstraZeneca）之LynparzaTM （Olaparib, AZD-2281, KU 59436）是第一個以聚ADP-核糖聚合酶（poly ADP ribose polymerase, PARP）為藥物標靶，獲得FDA以加速核准機制同意上市的藥物，用以治療與BRCA基因突變（gBRCAm）相關的晚期卵巢癌，該基因突變可由FDA批准的診斷試劑進行檢測 （BRACAnalysis CDx, 由Myriad Genetics公司生產）。

LynparzaTM最早是由研發DNA修復的英國生技公司KuDOS Pharmaceuticals研發，由於在臨床I期優異的成果，於2005年12月23日被AstraZeneca以2億1 千萬美元併購，後經過 9年的時間，此PARP抑制劑才得以順利上市。此藥物開發過程並不順利，主要的挫折在於2011年12月的臨床II期期中分析發現，無病變存活期（progression-free survival, PFS）之效益無法轉譯整體存活（overall survival, OS）效益。儘管AstraZeneca已花費2億8,500萬美元，亦斷然停止所有相關臨床試驗，直到2013年4月才特別針對BRCA基因突變晚期卵巢癌婦女，進行臨床III期試驗。在經過LynparzaTM藥物治療的137位帶有gBRCAm的患者中，有34%的受試者獲得平均7.9個月的症狀反應（objective response rate）。值得一提的是，BRCA檢測需要花費4,040美元，雖然LynparzaTM的治療費用並未公布，但AstraZeneca公司預估LynparzaTM 將會為藥廠帶來一年20億美元收益，顯示此藥物未來定價將不便宜。

(2) Zydelig®（idelalisib）
在2014年7月23日，美國吉利德科學公司（Gilead Sciences）所開發的第一個口服、具選擇性的磷酸肌醇3-激酶delta（PI3K-delta, P110-delta）抑制劑Zydelig®（delalisib, GS-1101, CAL-101）獲得FDA以加速核准機制同意上市。Zydelig®在臨床上是用於復發性濾泡B細胞非霍奇金淋巴瘤（follicular B-cell non-Hodgkin lymphoma, FL）和復發性小淋巴細胞淋巴瘤（small lymphocytic lymphoma, SLL）的治療。FDA加速批准Zydelig®是基於123位受試者接受Zydelig® 藥物治療後，分別有54% FL受試者和58% SLL受試者達到症狀反應。

另外，Zydelig®和Rituxan®（rituximab）共同使用亦可治療復發性慢性淋巴細胞白血病（chronic lymphocytic leukemia, CLL）。Zydelig®是FDA第5個通過突破性治療（BT）認證之藥物，亦是此認證下第3個通過治療CLL之藥物（先前有Gazyva®（obinutuzumab，2013年11月）和 Arzerra®（ofatumumab，2014年4月）是以此BT認證通過治療CLL疾病）。Zydelig® 雖是一個激酶抑制劑，但不直接抑制腫瘤的生長，而是透過調節免疫系統發揮作用。也就是說，P110-delta參與改變B淋巴細胞的免疫環境，對於腫瘤細胞的活化、增殖、生存和轉移具有關鍵作用，故於Imbruvica®（ibrutinib）之外，為CLL患者帶來另一個新的選擇。

Zydelig® 一樣也是大藥廠透過併購生技公司而取得的藥物。在2011年2月22日Gilead Sciences以3億7,500萬美元買下位於美國西雅圖的Calistoga Pharmaceuticals公司，外加2億2,500萬美元作為里程碑金。目前Gilead Sciences將Zydelig®藥價訂為7,200美元/月，主要原因是要低於競爭對手Imbruvica®的 8,200美元/月的價格。但若與Rituxan®合併使用，一個月藥價會高達12,000美元，預估全年銷售金額到2017年將達到15億美元。

(3) ZykadiaTM（ceritinib）
肺腺癌激酶標靶藥物治療，自Iressa®（gefitinib）和Tarceva®（erlotinib）針對EGFR基因變異上市後，開啟肺腺癌個體化治療之濫觴「註4」。爾後在2013年7月由百靈佳殷格翰公司（Boehringer Ingelheim）開發的第二代EGFR抑制劑Gilotrif®（afatinib）獲得FDA核准上市。由於基因變異在肺腺癌治療上扮演非常重要的角色，因此當日本自治醫科大學（Jichi Medical University）真野廣之（Hiroyuki Mano）團隊在2008年發現在2至7%非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者，有echinoderm microtubule-associated protein-like-4 (EML4)－Anaplastic lymphoma kinase gene (ALK) 融合基因時，輝瑞藥廠（Pfizer）隨即進行藥物研發，並在2011年9月26日以第一個針對間變性淋巴瘤激酶（ALK）抑制劑Xalkori®（crizotinib）在第I期臨床試驗的優異療效，獲得FDA以突破性治療認證和加速核准機制同意上市「註5」。

在2014年4月29日，FDA以突破性治療認證批准由諾華藥廠（Novartis）開發的第二代ALK抑制劑ZykadiaTM（ceritinib, LDK378）上市。 ZykadiaTM可以克服因Xalkori® 治療所產生的抗藥性突變（L1196M、G1269M、I1171T和S1206Y），故適用於之前接受過Xalkori®治療的轉移性ALK陽性NSCLC患者。FDA新聞稿指出，ZykadiaTM是第4個以突破性治療認證藥物，再加上加速核准機制，比一般正常審查提早4個月核准。163位帶有ALK-陽性轉移性NSCLC患者，以ZykadiaTM治療後，有54.6%的受試者達症狀反應，平均維持7.4個月。

其實ZykadiaTM並不是Novartis開發的第一個ALK抑制劑，早在2007年Novartis團隊即在Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 期刊揭露NVP-TAE684為高活性和高選擇性的ALK抑制劑，但由於NVP-TAE684的代謝產物會與抗氧化劑—穀胺甘肽（glutathione, GSH）結合，故Novartis並沒有繼續發展NVP-TAE684，但依據NVP-TAE684的結構進行化學修飾，利用兩官能基（甲基與異丙基）產生立體障礙，並將piperidine反轉（reversal），以避免會與GSH結合的1,4-diiminoquinone之形成，最後設計出ZykadiaTM，具有相當不錯的ALK抑制活性（IC50 = 0.2 nM），隨後在2011年1月正式進行臨床試驗，以不到3年半的時間，順利取得上市。



由於ZykadiaTM 是可以克服因 Xalkori® 治療產生的抗藥性之第二代藥物，1天僅需服用1次（750 mg），目前藥價為13,200美元/月，比起第一線ALK藥物Xalkori® ，1天服用2次（250 mg x 2），還要貴1,700美元（Xalkori®藥價為11,500美元/月）；分析師預估：到 2018年ZykadiaTM能達到4.23億美元銷售金額。目前至少還有8個ALK藥物在進行臨床試驗，包括alectinib、AP26113、ASP3026、TSR-011、PF-06463922、RXDX-101 (NMS-E628)、CEP-37440和X-396。其中羅氏藥廠與中外製藥（Roche/Chugai）alectinib來勢洶洶，去年7月3日已獲得在日本上市，目前正在美國進行臨床III期試驗。

(4) Beleodaq® （belinostat）
繼2006年的Zolinza® （vorinostat, SAHA）和2009年的Istodax®（romidepsin, FK228, FR901228）之後，2014年7月3日FDA核准另一個由位於美國加州的Spectrum公司開發的Beleodaq®（belinostat, PXD101）注射劑用以治療皮膚T細胞淋巴瘤（cutaneous T-cell lymphoma, CTCL），此藥物為第3個獲得FDA加速核准機制和罕見藥物認證核准上市的組織蛋白去乙醯酶抑制劑（histone deacetylase, HDAC）。Beleodaq®是自2009年以來，第3個被核准用於治療罕見的侵襲性非霍奇金淋巴瘤（Non-Hodgkin lymphoma, NHL）－外週T細胞淋巴瘤（peripheral T-cell lymphoma, PTCL）。129位的復發PTCL患者，有25.8%患者經過 Beleodaq® 治療後，腫瘤消失或縮小。

Beleodaq®最早是由丹麥的生技公司 Topotarget 所開發，並於2010年3月2日以3.5億美元技轉給 Spectrum 公司。隨著Beleodaq®上市，Topotarget獲得0.25億美元現金、兩位數的權利金，以及總淨銷售額之里程碑金。之後，Topotarget 於2014年4月16日與法國 BioAlliance Pharma公司合併，改名為Onxeo，其定位為罕見癌症藥物的專門公司。

Beleodaq®目前一瓶售價為1,523.10美元，一個療程需要花費約36,000美元，分析師預估全年銷售金額到2018年將達到0.51億美元。

抗C型肝炎藥物
有別於傳統C型肝炎的治療方法－干擾素（interferon）合併抗病毒藥物Rebetol®（Ribavirin），FDA於2014年核准上市的2個可治癒C型肝炎之口服雞尾酒複方藥物，分別是Gilead Sciences的Harvoni®與艾伯維公司（AbbVie）的Viekira PakTM，二者均不需要合併干擾素即可用於第1型（genotype 1）C型肝炎的治療「註6」。

(1) Harvoni® （ledipasvir/sofosbuvir）
C型肝炎的傳統療法是藉由提高患者的免疫能力以抑制C型肝炎病毒，但是患者常有貧血、發燒、噁心及食慾不振等不適現象，且僅有約40% 的第1型患者（約占所有C型肝炎患者的70%，台灣以基因亞型1b的感染最為廣泛，約50-70%）對此療法具持續性病毒學反應（sustained virologic response），因此當與傳統療法合併使用可有效地提高第1型C型肝炎患者的治癒率達75%以上的NS3/4A蛋白酶抑制劑Victrelis®（boceprevir, Merck）和Incivek®（telaprevir, Vertex Pharmaceuticals）一經核准（2011年）即備受矚目；不過，其市場價值在Gilead Sciences於2013年推出嶄新NS5B核苷酸聚合酶抑制劑Sovaldi®（sofosbuvir）後，即快速萎縮。Sovaldi®並非Gilead Sciences的原創新藥，而是於2012年以110億美元收購Pharmasset所獲得，它不僅是第一個不需要合併干擾素即能有效治癒慢性C型肝炎的藥品（於第1型C型肝炎的治療仍須合併干擾素），更因其具高持續性病毒學反應（>90%）而創造了史無前例的銷售業績（上市後前3個月達22.7億美元），2014年還獲得了有藥界諾貝爾獎之稱的「美國蓋倫獎（Prix Galien USA Award）」。然而，Sovaldi®的高售價（單顆售價為1,000美元，12週療程要價84,000美元）與因國家不同而有的天南地北訂價（印度等91個開發中國家12週療程僅要價900美元）卻也使其備受爭議。

2014年10月10日獲FDA核准的Harvoni®即是Gilead Sciences結合與sofosbuvir抑制NS5B蛋白具互補的NS5A蛋白抑制機制所發展而成。臨床實驗結果顯示，每天服用一顆Harvoni®（90 mg sofosbuvir / 400 mg ledipasvir），經8至12週治療，對C型肝炎的治癒率高於94至99%，療效媲美Sovaldi®，且具有無需合併干擾素或Rebetol®使用的優點，使Harvoni®一躍成為治癒C型肝炎的新標竿。然而，Harvoni®的高藥價（8週/12週療程需63,000美元/94,500美元）依然是令人爭相撻伐的目標，其年銷售額預估將突破100億美元。



(2) Viekira PakTM（ombitasvir/paritaprevir/ritonavir with dasabuvir）
2014年12月19日AbbVie公司的Viekira PakTM獲FDA核准上市。Viekira PakTM是由3種新藥－ombitasvir（NS5A蛋白抑制劑）、paritaprevir（NS3/4A蛋白酶抑制劑）和dasabuvir（NS5B非核苷酸聚合酶抑制劑）加上原用於治療人類免疫不全病毒（HIV）的ritonavir（Norvir® ，paritaprevir代謝抑制劑）之複方，可以與或不與Rebetol®一起使用。Viekira PakTM的6個III期臨床試驗的結果顯示，95至100%的C型肝炎患者達高持續性病毒學反應，且超過98%的患者完成整個療程，因此，Viekira PakTM獲得FDA以突破性治療藥物資格審查並核准上市。

Viekira PakTM的建議劑量是每天2顆ombitasvir/paritaprevir/ritonavir（12.5 mg/75 mg/50 mg，早餐服用）和2顆250 mg的dasabuvir （早餐與晚餐各服用一顆），相較於Harvoni®，Viekira PakTM的服用方式較不方便；不過，Viekira PakTM 的12週療程比Harvoni®便宜些許，要價88,319美元，此外，全美最大的藥物供應管理商Express Scripts表示將擴大採用Viekira PakTM，因此C型肝炎患者或許可以更優惠的價格得到治療。



抗糖尿病藥物
2014年獲FDA核准上市的2個糖尿病口服藥物皆為SGLT2（sodium-dependent glucose co-transporter 2）抑制劑－Farxiga®（dapagliflozin. Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca）和Jardiance®（empagliflozin,Boehringer Ingelheim/ Eli Lilly），其藉由抑制腎臟對葡萄糖的回收，從而增加尿液中葡萄糖的排出量，以達到降低血糖的作用。此類藥物的作用機轉因與胰島素的分泌無關，因此較無低血糖的問題，再者，因將患者身體過多的糖份排出，故除降血糖的功用外，亦有減少體重的附加優點，只是須注意因尿中含糖量增加所引起的感染風險「註7」。然而，FDA於2015年5月15日發布警告，稱使用SGLT2抑制劑可能會導致酮酸中毒（ketoacidosis），此為病理性代謝狀態，起因於當糖尿病患者無法利用葡萄糖時，體內脂肪與肌肉便會大量分解以作為能量來源，此時會導致副產物酮體（ketone）的大量製造，嚴重時需住院治療。據FDA統計，共有20例使用SGLT2抑制劑的患者確診為糖尿病酮酸中毒（diabetic ketoacidosis, DKA）或酮酸中毒，且均需要住院治療。FDA仍繼續在收集與SGLT2抑制劑治療相關的酮酸中毒不良反應報告，以判斷此類藥物的安全性，並建議醫師當服用SGLT2抑制劑的糖尿病患者出現與酮酸中毒類似症狀時，可評估是否為此代謝異常所引起，以適時採取適當的治療措施。

(1) Farxiga® （dapagliflozin）
源自於天然物phlorizin，已上市之SGLT2抑制劑均為葡萄糖苷類化合物，結構非常相似，其中，Invokana®（canagliflozin , Janssen Pharmaceuticals）是第一個獲FDA核准上市的SGLT2抑制劑（2013年3月），然而在此之前，Farxiga®已率先於2012年通過歐盟EMA審查，卻因膀胱癌與乳腺癌之可能風險，喪失了於美國第一上市的機會（FDA 於2012年1月拒絕了 Farxiga® 的申請），也因此當Farxiga®於2014年1月8日獲FDA核准上市時，被要求需長期追蹤服用Farxiga®的患者，以釐清Farxiga®是否與心血管風險及惡性腫瘤有直接關係。

16個臨床試驗共超過9,400位患有第二型糖尿病受試者的結果指出，Farxiga®單獨使用或與其他糖尿病用藥（metformin、pioglitazone、glimepiride、sitagliptin或胰島素）合併使用均可有效降低患者的糖化血紅素（HbA1C），其建議起始劑量為每日1次5 mg，早上空腹或用餐後使用，視必要性可增加至每日1次10 mg。

AstraZeneca公司於2014年2月3日宣布，已支付21億美元收購百時美施貴寶公司（Bristol-Myers Squibb）在全球糖尿病聯盟中的全部股份，並同意支付14億美元用以監管、上市和銷售付款，以及各種銷售相關的特許權使用費至2025年，其中6億美元為 Farxiga®在美國上市後的一切相關費用。

(2) Jardiance® （empagliflozin）
2014年8月1日 Jardiance® 成為第3個獲FDA批准上市的SGLT2抑制劑。Jardiance® 向FDA申請新藥核准的過程並不順利，主要是因為生產Jardiance® 的工廠出現顆粒汙染的問題，因此當Boehringer Ingelheim和禮來（Eli Lilly）公司於2014年3月提交新藥申請時，旋即遭到FDA拒絕，直到2014年6月FDA 確認 Jardiance® 生產工廠的管理與系統後，才又重新向FDA提交申請。

III期臨床試驗結果顯示，Jardiance® 單獨使用或與其他糖尿病用藥（metformin、sulfonylurea或胰島素）合併使用，可有效降低患者的糖化血紅素、體重與血壓。值得一提的是，2015年2月2日 FDA 批准了 Jardiance® 和Tradjenta®（linagliptin, DPP-4 inhibitor, Eli Lilly）組成的複方藥物 Glyxambi®（first-in-class），此為一日一次的口服片劑，有10 mg empagliflozin / 5 mg linagliptin 和 25 mg empagliflozin / 5 mg linagliptin 2種劑型，此複方藥物較2種藥物單獨使用時更能有效地降低患者的糖化血紅素。



註1：Morrison, C. Fresh from the biotech pipeline－2014. Nature Biotechnology . 2015, 33, 125-128.
註2：Jarvis, L. M. The year in new drugs. Chemical & Engineering News. February 2, 2015, 11-16.
註3：Mullard A. 2014 FDA drug approvals. Nature Reviews Drug Discovery. 2015, 14, 77-81.
註4：Lee, C. C.; Shiao, H. Y.; Wang, W. C.; Hsieh, H. P. Small-molecule EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors for the Treatment of Cancer. Expert Opinion on Investigational Drugs . 2014, 23, 1333-1348.
註5：Wang, W. C.; Shiao, H. Y.; Lee, C. C.; Fung, K. S.; Hsieh, H. P. Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK) Inhibitors: A Review of Design and Discovery. MedChemComm. 2014, 5, 1266–1279.
註6：淺談抗C型肝炎病毒候選藥物DBPR110之發展現況以及技術移轉。《國家衛生研究院電子報第535 期 2014-01-03》，生技與藥物研究所陳志豪博士。
註7：Ho, L. T.; Kulkarni, S. S.; Lee, J. C. Development of sodium-dependent glucose co-transporter 2 inhibitors as potential anti-diabetic therapeutics. Current Topics in Medicinal Chemistry . 2011, 11, 1476-1512.
《文/圖：生技與藥物研究所謝興邦研究員、李靜琪副研究員；審校：生技與藥物研究所陳炯東研究員》