第 614 期

研究發展
本院建立擬人化小鼠模型
NHRI researcher establishes humanized mouse models

近年來，在免疫缺陷小鼠中利用人類血球幹細胞（hematopoietic stem cells）進行人類免疫系統重建的擬人化小鼠（humanized mice），已成為進行醫學研究與藥物開發的重要平台。本院感染症與疫苗研究所（簡稱感疫所）許素菁副研究員研究團隊在實驗動物發展平台中，已成功地利用人類CD34+和CD133+血球幹細胞體外擴增系統，建立能表達人類T細胞、B細胞與其他血球細胞的擬人化小鼠模型。此研究成果已發表於今年7月23日台灣生技月-生物科技大展系列活動本院之「創新生醫技術招商說明會」。

疾病研究和新藥開發都需要執行各種動物實驗，哺乳類動物中尤以小鼠最常使用，然而小鼠的生理反應跟人類畢竟不完全相同。許博士研究團隊指出，NOD/SCID或NOD/SCID/IL-2γ-/- 品系的小鼠，其淋巴球細胞在發育過程中會發生雙股DNA斷裂修復能力的缺失，導致T、B淋巴球表面抗原受體無法進行基因重組的作用，造成此品系小鼠體內無法產生具備正常功能性的T、B淋巴球細胞，並且自然殺手細胞和抗原呈現細胞的發育也不成熟、不完整，因此小鼠不具備正常的免疫能力。

研究團隊利用這些免疫不全的小鼠，併同團隊所開發的人類血球幹細胞體外擴增的技術，已能重建人類細胞或組織的有效環境而建立出可模擬人類免疫系統的動物模型，此類小鼠即稱為「擬人化小鼠」。此模式的建立，除可從事特定人類疾病新型藥物的篩檢與新式治療方式的評估工具之外，研究團隊也將更著重於以擬人化小鼠進行建立人類抗體製造的平台，以發展人類抗體。

當人體接觸到外來的微生物等抗原時，抗原會激發體內的免疫系統產生抗體來對付抗原。單株抗體在臨床使用上已被證實其能有效且廣泛的用於感染、自體免疫、發炎，以及癌症等疾病的預防與治療上。因此，自2006年起，不僅單株抗體的開發已成為各藥廠發展最為快速的部門，目前上百個進入臨床試驗的抗體藥物，也將使得全球抗體製藥的產值上看百億元。如何開發出更快速且有效運用於臨床的抗體藥物，將是製藥產業重要的課題。

由於自老鼠等異體物種而來的蛋白質容易在人體中啟動相關的免疫反應，使得欲進入臨床使用的抗體，必需進一步降低其抗原性而進行人類化的轉置（humanization）。目前在臨床使用的單株抗體中，有超過30%是透過利用：(1)癌化抗原專一之人類B淋巴球細胞、(2)從老鼠抗體利用基因改造產生與人類細胞進行嵌合、(3)利用嗜菌體表達抗原特定之人類B細胞、(4)發展基因轉殖小鼠來進行人類抗體製造等技術，獲得所需要的單株抗體。

然而，上述各抗體平台均有其發展上的困難度，對於專一性的選擇與篩選更是抗體生產的一大考驗。以人類血球幹細胞重建之擬人化小鼠體內，即具有人類成熟的T細胞與B細胞，其所產出的抗體，在進入人體臨床試驗時不需要再進行人類化的轉置，利用人類細胞產生的抗體可減少異體免疫排斥的反應，能更快速地生產專一性的單株抗體，對於開發新穎性的具高專一性、中和性、低免疫排斥力的人類抗體的運用潛力極高，是醫療效益上不可或缺的新領域。

以生物製劑開發抗體藥物之研發已為世界重要趨勢之一。抗體藥物目前已廣泛應用於癌症、神經退化性疾病、感染性疾病、自體免疫疾病、發炎性疾病的診斷與治療，而且在2013年全球前十大暢銷藥物中，單株抗體即囊括5項，而用於治療類風濕性關節炎的「Humira」抗體藥物，更成為當年全球生物製劑類銷售額破百億美元的第一名暢銷藥物。不論現在與未來，被生物學家譽為「神奇子彈」的抗體藥物已成為人類對抗疾病戰場上的重要利器，預估至2020年治療性抗體的全球銷售額將超過800億美金。

本院研究團隊將以在擬人化小鼠開發既有的能量基礎上結合感疫所在疫苗開發的技術平台、本院生技與藥物研究所在新型藥物開發的精良技術，以及國立台灣大學醫學院微生物研究所在抗體製備的多年研究上，發展生產人類抗體的研發技術平台，將對人類抗體製造與生產提供可預期的產業價值。
《文/圖：秘書室賴瑨萱、感染症與疫苗研究所許素菁副研究員》