第 624 期

研究發展
雄激素受體AR透過調控EMT蛋白抑制攝護腺癌細胞之侵襲與轉移
NHRI researcher reports androgen receptor inhibits epithelial-mesenchymal transition, migration, and invasion of PC-3 prostate cancer cells

攝護腺（prostate），又名前列腺，是男性生殖器官之一。50歲以上的男性，常因尿道周圍的攝護腺組織增生，而造成攝護腺腫大，導致頻尿或排尿困難等。攝護腺癌（prostate cancer）是男性年老後常見的癌症之一，其發生率全球排名第4，僅次於肺癌、乳癌及腸癌；在台灣，攝護腺癌在10大癌症中排名第6且逐年增加。隨著年紀的增長，罹患攝護腺癌的機率也大幅增加。由於台灣是全球老化快速的國家之一，未來攝護腺癌將是政府醫療健保體系需要面對的挑戰。

原發性攝護腺腫瘤可以用手術或電燒治療，但是80%的攝護腺癌病患最終會產生癌症轉移（metastasis），以骨頭轉移為主，造成嚴重疼痛。1941年芝加哥大學的Charles Huggins教授及其同事發現攝護腺腫瘤的生長需要倚賴雄激素（androgen；男性荷爾蒙），發現透過藥物或手術抑制患者體內的雄激素可以導致攝護腺腫瘤萎縮；Huggins教授因此榮獲1966年諾貝爾生理醫學獎。這種抑制雄激素的荷爾蒙療法（androgen deprivation therapy, ADT），仍是目前治療轉移之攝護腺癌的標準療法；然而，80至90%的攝護腺癌患者經過抑制雄激素治療後，腫瘤雖然暫時萎縮甚至消失，但經過2至3年後，腫瘤會再度復發（relapse）。復發的腫瘤不需要倚賴男性荷爾蒙便能夠生長，成為非雄激素依賴型攝護腺癌（castration-resistant prostate cancer, CRPC）。攝護腺癌症復發後，患者約可再存活2至3年，至今仍沒有復發後的有效治療方式。

雄激素的作用需與雄激素受體（androgen receptor, AR；為廖述宗院士所分離發現）結合，未與雄激素結合的AR位於細胞質，一旦與雄激素結合，則AR會進入細胞核與DNA結合，進而對基因表現進行調控。PC-3細胞是從患者轉移到骨頭的攝護腺癌細胞培養而出的細胞株；是研究攝護腺癌轉移最常用的細胞株。PC-3細胞有很強的侵襲轉移能力，本身並不表現AR。接受ADT治療的患者，其血液中的雄激素幾乎被完全抑制，因此，本院細胞及系統醫學研究所褚志斌副研究員與國立中央大學生命科學學程博士班學生霍捷探討在沒有雄激素的環境下，如果讓PC-3細胞中重新表現AR，是否會對其侵襲轉移能力有影響？研究團隊在PC-3細胞中重新表達（re-expression）AR，發現AR因為沒有雄激素結合而停留在細胞質；然而，重新表達的AR明顯抑制PC-3細胞的轉移（migration）與侵襲（invasion）的能力。研究團隊接著利用micro-Western array技術平台和西方墨點法（Western blotting）分析在重新表現AR後，影響了哪些訊息傳遞蛋白（signaling proteins）的表現量或磷酸化程度，發現重新表現AR 顯著地增加了APC、Akt2、Akt3、PI3K p85、phospho-PI3K p85 Tyr458、PI3K p85和E-cadherin蛋白，但抑制了GSK-3β、phospho-GSK-3β Ser9、phospho-mTOR Ser2448、Skp2、NF-κB p50、Slug、N-cadherin、β-catenin、vimentin、MMP-9 和Snail蛋白。其中多個蛋白質是調控上皮-間質轉化（epithelial-mesenchymal transition, EMT）的重要因子，EMT是癌細胞轉移的重要步驟。重新表現AR也會抑制MMP-2和MMP-9酵素的降解能力，MMP-2和MMP-9的酵素能力對癌細胞的轉移非常重要。AR對PC-3細胞侵襲與轉移能力的抑制，可以被抗雄激素（anti-androgen） Casodex進一步加強抑制，但是表皮生長因子（EGF）或胰島素樣生長因子（IGF-1）卻會回復PC-3AR細胞的侵襲與轉移能力。本研究發表於Cancer Letters（2015 Aug 20. pii: S0304-3835(15)00506-6）。

研究結果發現，重新AR會透過調控EMT蛋白以及抑制MMP酵素活性，來抑制攝護腺癌細胞的侵襲與轉移；亦認為，在沒有雄激素的環境下，AR是腫瘤抑制蛋白（tumor suppressor）。臨床上，也許可以透過基因工程的病毒載體或奈米粒子，將AR基因送進患者體內的攝護腺癌細胞，強迫攝護腺癌細胞過量表達AR。如此可能會降低或抑制患者攝護腺癌細胞的轉移。


《文/圖：國衛院-國立中央大學生命科學學程博士班學生霍捷、細胞及系統醫學研究所褚志斌副研究員》