第 630 期

知識產權
抗體藥物與癌症治療
Antibody drug and cancer treatment

單株抗體（monoclonal antibody）是1975年由 Kohler和Milstein利用B淋巴細胞融合瘤技術製得而成，兩人也因此獲頒1984年的諾貝爾生理醫學獎。隨著科學的進步，我們對單株抗體的特性與潛力有更進一步的瞭解，尤其在最近20年，單株抗體已經是癌症治療的重要選擇。第1個被FDA核准上市的治療用單株抗體為Muromommb-CD3（Orthoclone OK3®），於1986年在美國上巿，用於治療腎移植之急性排斥。而第一個針對癌細胞的治療用單株抗體則是治療B細胞淋巴癌的Rituximab（Rituxan®），Rituximab是一種作用於人類CD20的人鼠嵌合單株抗體，由於CD20主要表現於B細胞的表面，因此Rituximab可以專一性的辨認B細胞，並且有效地消滅B細胞淋巴癌，其療效十分顯著，此研究也為癌症治療開創了一個新的里程碑。之後有更多可用於治療癌症的單株抗體被核准上市，例如：治療乳癌的Trastuzumab（Herceptin®）、治療大腸直腸癌的Bevacizumab（Avastin®）、治療B细胞型慢性淋巴细胞白血病（B－CLL）的Alemtuzumab（Campath®）（如表一所示，註一）。在2014年的全球最暢銷的處方藥物中（註二），Rituxan®、Avastin®與Herceptin®分別為第4、第7與第8名，各賣出86.8、69.6、67.6億美金的銷售額，由此可見單株抗體在癌症治療方面極具潛力。

抗體藥物的抗癌策略
目前利用單株抗體來毒殺癌細胞的策略可以概分為以下幾種（如圖一所示，註三）：
  1. 腫瘤特異性抗體（tumor-specific antibody）
    透過抗體直接辨認癌細胞上的特異性抗原，進而引起抗體依賴型的細胞毒殺作用（antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC）或補體依賴型的細胞毒殺作用（complement-mediated cytotoxicity, CMC），最後殺死癌細胞。這方面的抗體藥物例子有Trastuzumab、Rituximab。
  2. 抑制血管新生作用（anti-angiogenesis）
    藉由和參與血管新生作用的分子結合，例如：VEGF與VEGFR，達到抑制血管生成，最後阻斷癌細胞的養分來源，這方面的抗體藥物例子有Bevacizumab。
  3. 阻斷免疫檢查點（checkpoint blockade）
    癌細胞能夠誘使免疫細胞啟動「抑制免疫反應」的訊息傳導，所以透過抗體結合來阻斷這些「抑制免疫反應」的訊息傳導，能夠活化免疫細胞，達到消滅腫瘤細胞的效果，而主要的標的包括CTLA-4和PD-1。這方面的抗體藥物例子有Ipilimumab、Nivolumab、Pembrolizumab。
  4. 放射免疫治療（radioimmunotherapy）
    將單株抗體結合同位素，當抗體辨認到癌細胞時，同位素會毒殺癌細胞，這方面的抗體藥物例子有131I-Tositumomab、90Y-Ibritumomab tiuxetan）。
  5. 單株抗體結合毒殺藥物（antibody-drug conjugates, ADCs）
    將細胞毒物透過化學鍵結的方式，連接結合於抗體上，接著利用抗體將細胞毒物送達鎖定的癌細胞，然後讓細胞毒物對癌細胞進行毒殺作用，可以減少細胞毒物對其他正常細胞的影響。這方面的抗體藥物例子有Brentuximab vedotin、Trastuzumab emtansine。
  6. 雙特異性抗體（bispecific antibodies）
    雙特異性抗體是由兩個不同的抗體所組成，可以同時辨認兩種抗原，在這裡可以設計成辨認癌細胞的特異性抗原與免疫細胞的特異性抗原（例如：CD3），透過單株抗體的媒介，可以促進免疫細胞對癌細胞產生免疫作用。這方面的抗體藥物例子有以CD3 和CD19為雙特異性抗體Blinatumomab。
  7. 嵌合抗原受體重組T細胞（chimeric antigen receptor T-cell, CAR T cells）
    利用基因工程技術，使得T細胞表現可以辨認癌細胞的特異性抗原，並且啟動免疫反應的嵌合抗體，這種T細胞就稱為嵌合抗原受體重組T細胞（CAR T cells）。
FDA新核准的癌症治療用抗體藥物
2014年美國FDA 核准了41種新療法，其中屬於生技藥品包含11種，比2013年核准27種藥增長約50%，也比5年平均值31.6增長約30%（註四）。在這11種生技藥品中，有4種是用於癌症治療的單株抗體，包括用於治療胃癌（gastric cancer）的Ramucirumab（Cyramza®）、治療轉移性黑色素瘤（metastatic melanoma）的Pembrolizumab（Keytruda®）、治療B 細胞急性淋巴細胞白血病（B cell acute lymphoblastic leukemia, B-ALL）的Blinatumomab（Blincyto®）、治療無法進行切除治療的黑色素瘤或轉移性黑色素瘤（unresectable or metastatic melanoma）的Nivolumab（Opdivo®）。
  1. Ramucirumab（Cyramza®）
    由美國禮來製藥公司（Eli Lilly）推出，是一種血管內皮生長因子受體第二型的拮抗劑（VEGFR2 antagonist），與受體可以產生特異性的結合，阻止VEGFR2受體活化，阻斷血管的新生，達到餓死癌細胞的效果。
  2. Pembrolizumab（Keytruda®）
    由默克公司（Merck & Co.）公司推出，是一種對抗程序性細胞死亡-1（PD-1）型的單株抗體。主要是利用抗體結合達到阻斷「抑制免疫反應」的訊息傳導，使免疫細胞能夠被活化。
  3. Blinatumomab（Blincyto®）
    由美國安進公司（Amgen）公司推出，是一種市場首見雙特異性抗體新藥，可以同時辨認CD3與CD19分子，藉由引導人體自身的T細胞殺手攻擊癌細胞，代表了一種創新的免疫治療方法。
  4. Nivolumab（Opdivo®）
    由美國必治妥施貴寶公司（Bristol-Myers Squibb）推出，是一種對抗程序性細胞死亡-1型的人類單株抗體，作用在患者體內T淋巴球表面特定接受器的單株抗體，使得T淋巴球不會被癌細胞蒙蔽而能持續獵殺癌細胞。
臨床實驗中的癌症治療用抗體藥物
還有一些單株抗體，已進入第二期或第三期臨床試驗，包括用於治療乳癌（breast cancer）的 MM-302、用於治療胰臟癌（pancreatic cancer）的Clivatuzumab tetraxetan、用於治療非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）的Racotumomab、Patritumab、Bavituximab、MEDI-4736 與 RG7446 等（如表二所示，註五）。


其中由Merrimack Pharmaceuticals公司推出的MM-302，是一種用於治療乳癌的抗體結合毒殺藥物。每年全球有160萬婦女被診斷出罹患乳癌，並且有超過50萬婦女死於這種疾病，而在這些罹患乳癌的婦女中，有20%都是帶有 HER2陽性的乳癌細胞（註六）。MM-302 的組成是由liposome內包doxorubicin crystals，在liposome面則帶有針對HER2分子的單鏈抗體（scFv）（如圖二所示，註七）。Doxorubicin是一種對多種癌症均有治療效果的抗癌藥物，其主要作用為抑制DNA的合成、抑制topoisomerases以及產生氫氧自由基，藉由這些作用來毒殺細胞。當MM-302的單鏈抗體辨認到會大量表現HER2分子的乳癌細胞時，就會透過doxorubicin來消滅腫瘤細胞。

結語
癌症是21世紀人類的頭號殺手，伴隨日新月異的科技與對癌症病理的瞭解，使癌症治療由傳統的毀滅性治療進步到專門鎖定癌細胞而不影響正常細胞功能的抗體藥物治療，各大藥廠也不斷創新改良治療策略，其中又以單株抗體結合毒殺藥物、雙特異性抗體、阻斷免疫檢查點為抗體藥物的開發主流。這些對癌症治療的最新研究與發展，不僅為癌症病人帶來一線曙光，也是人類戰勝癌症的開始。

參考文獻：
註一： Kim E. G. and Kim K. M. Strategies and advancement in antibody-drug conjugate optimization for targeted cancer therapeutics. Biomol Ther(Seoul). 2015:23: 493-509.
註二：http://qz.com/349929/best-selling-drugs-in-the-world/
註三：Weiner G. J. Building better monoclonal antibody-based therapeutics. Nat Rev Cancer. 2015, 15, 361-370.
註四：Mullard A. 2014 FDA drug approvals. Nat Rev Drug Discov. 2015:14, 77-81.
註五：Reichert J. M. Antibodies to watch in 2015. MAbs. 2015;7:1-8.
註六：Wolff A.C., et al. Recommendations for human epidermal growth factor receptor 2 testing in breast cancer: American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists Clinical Practice Guideline Update. J Clin Oncol. 2013;31: 3997-4013.
註七： http://www.merrimack.com/
《文/圖：生技與藥物研究所岳嶽副研究員》