第 632 期

研究發展
本院研究開啟自體免疫患者治療新曙光
NHRI researchers report interleukin-25 mediates transcriptional control of PD-L1 through STAT3 in multipotent human mesenchymal stromal cells (hMSCs) to suppress Th17 responses

本院細胞與系統醫學研究所顏伶汝研究員級主治醫師及癌症研究所劉柯俊副研究員實驗室合作，突破性地發現利用間葉幹細胞（簡稱MSCs）抑制Th17淋巴細胞，能有效調節自體免疫疾病及癌症免疫治療的關鍵機制，是幹細胞研究的又一創新成果，也是自體免疫疾病患者的治療新曙光。

MSCs是目前廣為認為最有臨床應用性的幹細胞種類之一，此類組織幹細胞不但具有多種細胞分化能力，也有強烈的免疫抑制功能，尤其是針對T淋巴細胞。研究團隊突破性地發現，利用MSCs分泌介白素IL-25因子以及進行細胞間之互動，可有效抑制因一種特殊的CD4 T淋巴細胞（會分泌介白素IL-17A，又稱為Th17細胞）過分激活而導致的嗜中性球自體免疫疾病，如類風溼性關節炎等。Th17細胞反應在多種疾病中均有重要角色，包含許多種自體免疫疾病、慢性發炎疾病及癌症。本研究之成果，可以提供未來直接利用MSCs或藉由調控MSCs分泌IL-25之功能，來治療因過度Th17細胞反應而造成之相關免疫疾病。這些研究結果近期已發表於Cell系列之國際期刊Stem Cell Reports，且為該期刊當月的highlight論文，備受國際重視。

人體內這種會分泌細胞激素IL-17A的CD4 T淋巴細胞在免疫反應上扮演極重要的角色，不管是針對微生物侵犯的防衛性反應，或者是造成免疫相關疾病的致病性發炎反應，此種輔助性T細胞都參與其中；但是細胞激素的過度分泌卻可能造成身體的傷害。

利用MSCs的免疫抑制功能來抑制Th17細胞一直是科學界努力追尋的方向，然而MSCs與Th17細胞間的互動，科學界並沒有完整地瞭解。有部分研究顯示MSCs有抑制Th17細胞反應的功能，但也有不少報告顯示MSCs具有相反的調控作用，各種不同的結果讓MSCs與Th17細胞間的互動關係讓人感到迷惑。

此次，顏伶汝醫師及劉柯俊博士實驗室合作團隊突破研究困難發現，MSCs必須經由所分泌的介白素IL-25因子透過轉錄控制，增加自體或周邊其他MSCs細胞膜表面PD-L1的表現，才能抑制Th17細胞的反應，為MSCs與Th17細胞間的互動找出清楚的路徑。研究團隊於研究之初發現，MSCs與周邊血的免疫細胞一起培養，會抑制Th17細胞衍生的數目及與其功能相關的細胞激素之表現。為了尋找MSCs所分泌的可能調控因子，研究團隊利用質譜技術進行蛋白質體分析，發現MSCs會高度表現介白素IL-25因子，這是一個已知有抑制Th17細胞反應功能的介白素。

此介白素是IL-17家族成員之一（又稱為IL-17E），但引起的免疫反應剛好與IL-17A相反。不管在體外實驗或老鼠活體實驗中，當MSCs的介白素IL-25因子之表現被抑制，MSCs就會喪失抑制Th17細胞反應的功能；但單單給與介白素IL-25因子並無法直接抑制Th17細胞反應。另外，如果在MSCs與周邊血的免疫細胞培養實驗中，以具分子通透性之薄膜避免MSCs與T淋巴細胞有直接接觸，則Th17細胞反應就無法被抑制。

之前已有研究顯示，老鼠的MSCs抑制Th17細胞反應是經過CD4 T淋巴細胞表面的PD-1分子，而本研究進一步發現人類MSCs所分泌的介白素IL-25因子調控自體或周邊其他MSCs細胞膜上PD-L1蛋白的表現，以進行抑制Th17細胞反應之作用。MSCs抑制Th17細胞反應需要兩者：分泌因子及細胞與細胞互動。此研究同時顯現了MSCs與Th17細胞互動的複雜機轉，也釐清為何MSCs對Th17細胞的影響，在多年以來並沒有很好的一致性認知。

本研究之成果是幹細胞研究的又一項重大突破，對許多尚無療效的自體免疫疾病、慢性發炎疾病以及癌症治療將提供嶄新的研究方向。特別是嗜中性球自體免疫疾病如全身紅斑性狼瘡與類風溼性關節炎等，提供有效的免疫抑制新途徑。
《文：秘書室賴瑨萱、細胞與系統醫學研究所顏伶汝研究員級主治醫師、癌症研究所劉柯俊副研究員；圖：期刊首頁》