第 641 期

研究發展
CARMA3蛋白減少腫瘤轉移抑制因子NME2誘發肺癌細胞的幹源性並增強肺癌細胞的轉移能力
NHRI researchers report CARMA3 represses metastasis-suppressor NME2 to promote lung cancer stemness and metastasis

癌症是人類健康的棘手問題，藉由瞭解細胞癌化的機制以及參與其中的分子，並且找出這些分子對於抑制或是加速細胞癌化的影響，可以在發展癌症療法時提供更多的選擇。CARMA3蛋白在細胞中的表現可以活化轉錄因子NF-κB的訊息傳遞，而細胞中NF-κB的持續活化被認為與癌細胞的增生、轉移以及抗藥性有關，因此本院癌症研究所張薏雯博士後研究員與蘇振良副研究員研究團隊認為CARMA3蛋白可能藉由調控NF-κB或其他路徑改變細胞行為。許多的研究已證實，microRNA（亦寫成miR）會藉由調控與細胞凋亡、細胞增生、血管新生及細胞轉移過程有關的訊息分子參與細胞癌化的機制，因而調控癌細胞惡化的進程；而NF-κB活化可能導致microRNA基因表現異常而改變細胞行為。有許多的研究指出CARMA3的表現和患者的存活率息息相關，然而目前CARMA3蛋白在癌細胞中表現所影響的生理功能仍不清楚；因此，本院研究團隊認為CARMA3蛋白的表現引發轉錄因子NF-κB的活化，在細胞中CARMA3就可能藉由調控轉錄過程，改變microRNA的基因表現，因而調控某些種類的抑癌或是促癌分子，甚至改變細胞的外在行為表現。

研究團隊首先利用細胞模式、動物模式以及癌症患者臨床檢體來驗證CARMA3分子的表現是否和肺癌的發展有關。實驗結果顯示，CARMA3分子的表現顯著地影響細胞移動、侵襲能力、幹細胞的特性、腫瘤細胞轉移的能力，以及在肺癌患者的臨床檢體中發現CARMA3的表現和肺癌患者的存活率呈現負相關（圖一）。


圖一：CARMA3分子增強肺癌細胞轉移和幹細胞特性並且和肺癌患者的較差存活率相關。

由於CARMA3分子在肺癌發展過程的重要性，研究團隊進一步地利用層析串聯式質譜儀（LC-MS/MS）找出CARMA3所調控的下游分子，發現抑癌因子NME2在CARMA3過度表現的細胞中會顯著地受到抑制，並且發現NME2的表現會影響CARMA3所調控的肺癌細胞移動、侵襲和幹細胞的特性。此結果顯示CARMA3分子調控肺癌的過程中，NME2受到抑制的表現為一項重要的致癌關鍵，因此研究團隊欲找出CARMA3如何調控NME2的機轉。首先分析NME2的 3’UTR以及一連串的實驗驗證後發現，miR-182會抑制NME2的表現且miR-182的表現會影響CARMA3所調控的肺癌細胞移動和侵襲的能力（圖二）。


圖二：miR-182抑制下游基因NME2的作用增加CARMA3所調控的細胞移動和侵襲能力。

綜述研究結果證實，CARMA3經由NF-κB/miR-182降低NME2表現進而增加肺癌轉移現象和幹細胞特性；而抑制miR-182表現後，可有效降低肺癌細胞之轉移和幹細胞特性（圖三）。此論文研究成果有助於對CARMA3影響肺癌細胞的發展過程以及轉移機制更加瞭解，也可供運用在未來發展早期癌症轉移指標分子和提供更多的癌症療法。


圖三：圖解說明在肺癌發展過程中CARMA3分子抑制NME2表現的機轉。

張薏雯博士後研究員以此「研究新型蛋白CARMA3在肺癌中扮演的角色」的成果，榮獲第11屆永信李天德醫藥科技獎「傑出論文獎」註，本院與有榮焉。以上研究成果已刊登於美國知名期刊American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine (2015 Jul;192(1):64-75)。

註：「永信李天德醫藥科技獎」由財團法人永信李天德醫藥基金會設立，包括「卓越醫藥科技獎」、「青年醫藥科技獎」及「傑出論文獎」3種獎項，旨在獎勵生技醫藥專業研究及新藥研發，以提升國內醫藥水準。
《文/圖：癌症研究所張薏雯博士後研究員》