NHRI Communications

第 645 期

研究發展
本院發現發炎性T淋巴細胞為亞洲特別盛行之非肥胖型第2型糖尿病的致病關鍵
NHRI researchers identify HGK methylation/downregulation in T cells as a potential biomarker for non-obese type 2 diabetes

本院免疫醫學研究中心主任譚澤華特聘研究員團隊與台中榮民總醫院許惠恒院長率領之研究團隊聯手合作，結合基礎醫學及臨床醫療研究，成功揭示MAP4K4蛋白激酶（protein kinase）缺失造成之「發炎性IL-6⁺IL-17⁺ T淋巴細胞」過度增加與活化，正是非肥胖型第2型糖尿病的致病關鍵。且不同以往研究著重肥胖才會誘發此症的觀念，研究發現其與免疫發炎反應有密切關連，為防治亞洲地區常見之非肥胖型第2型糖尿病（non-obese type 2 diabetes）的醫療策略帶來嶄新的醫療方向。研究成果于2016年3月18日假衛生福利部召開發表記者會。

糖尿病15年來長據國人十大死因前五名，極易引發多種可能致死併發症，包括心血管疾病及腎臟病變，再者，國內罹患糖尿病人數有高達9成以上屬於第2型糖尿病。過去研究指出，肥胖為第2型糖尿病之主要致病因子，但是合作團隊由研究文獻發現，北美地區之第2型糖尿患者者中80%為肥胖者（身體質量指數（BMI）> 30），歐洲地區患者有50%為肥胖者，亞洲地區患者僅20~30%為肥胖者（BMI > 27），顯示除了肥胖誘發糖尿病之外，東方人罹患第2型糖尿病之致病機制應與西方人有所不同。

譚澤華主任偕同莊懷佳助研究員，與台中榮總許惠恒院長、王俊興主治醫師、李奕德主治醫師聯手之合作團隊，經歷4年研究，於2014年首度證實缺乏MAP4K4激酶會造成發炎性T淋巴細胞過度活化，進而誘發第2型糖尿病。研究團隊解釋，免疫系統中具防禦功能的T淋巴細胞若失去了調控它的MAP4K4激酶，將過度活化，同時會分泌大量發炎性細胞激素IL-6及IL-17，進而誘發胰島素作用細胞產生胰島素阻抗，導致血糖無法維持恆定，造成血糖持續上升、產生第2型糖尿病。

研究團隊以動物模型進行試驗，發現T細胞中剔除MAP4K4激酶之基因改造小鼠，在正常飲食飼養條件下，會自發產生第2型糖尿病。進一步研究發現，施予IL-6或IL-17阻斷性抗體（anti-IL-6或anti-IL-17 antibody）於MAP4K4基因剔除小鼠，可以治癒此小鼠之第2型糖尿病。團隊因此推論，發炎性T淋巴細胞極可能為正常飲食下發生第2型糖尿病的根本原因。此成果於2014年發表於《自然通訊（Nature Communications）》。

為進一步證實發炎性IL-6⁺IL-17⁺ T淋巴細胞在人體內誘發非肥胖型第2型糖尿病的關聯，且避免藥物對實驗結果之干擾，合作團隊接續以155名初診斷、尚未用藥之第2型糖尿病患者的臨床檢體進行轉譯醫學研究，並將患者BMI值與腰圍列入分析。研究發現，MAP4K4激酶表現量在第2型糖尿病患者的T淋巴細胞中的確大幅下降，且發炎性IL-6⁺IL-17⁺ T淋巴細胞在患者血液中大量增加，其細胞數量與血糖耐受測試時的血糖值成正比，卻與BMI、腰圍無關。

圖：MAP4K4激酶缺失之IL-6⁺IL-17⁺ T淋巴細胞導致非肥胖型第2型糖尿病。

此外，研究也發現，在糖尿病患者體內MAP4K4激酶缺少的原因，是MAP4K4基因啟動區域的甲基化（methylation）；MAP4K4基因甲基化的上升程度與患者接受血糖耐受測試時的血糖值成正比，特別的是，此相關性在體態正常（BMI < 23）的患者群中特別明顯。研究成果於今（2016）年發表於《癌症標靶（Oncotarget）》新設的免疫學分項。

儘管世界衛生組織專家會議（WHO Expert Consultation）調降亞洲人BMI < 23為正常：過重：23 ≤ BMI < 27.5；肥胖：BMI ≥ 27.5，然而，對於亞洲地區特別盛行的非肥胖之第2型糖尿病（70%~80%患者）而言，BMI值或腰圍仍然不足以示警。長年來第2型糖尿病之預防及醫療策略仍由西方研究主導，大多根據肥胖與高脂飲食誘發之研究結果發展醫療策略，迄今仍缺乏較適用於亞洲人非肥胖誘導之第2型糖尿病的衛生保健與醫療策略。現今，世界各國皆致力於開發個人化精準醫療策略之，亞洲地區普遍之非肥胖型糖尿病實為亟待投入開發之新醫療領域。

此次本院與台中榮總合作之研究團隊展現突破性成果，將翻轉亞洲區第2型糖尿病醫療保健觀念。其研究指出之周邊血液中「發炎性IL-6⁺IL-17⁺ T淋巴細胞」的數量上升，以及「MAP4K4基因甲基化」增加，可望設計為早期篩檢或偵測非肥胖型第2型糖尿病之生物標記檢測套組。團隊建議衛生福利部及其他亞洲各國將偵測「發炎性T淋巴細胞」或「MAP4K4甲基化」加入健康評估之項目。此外，更可進一步開發抗發炎性細胞激素IL-17之阻斷性抗體（anti-IL-17 antibody），透過抑制免疫發炎反應，作為治療亞洲普遍之非肥胖型第2型糖尿病之精準醫療策略。

糖尿病是第一個聯合國指定具全球性威脅的非傳染性疾病，我國健保每年支持照護約140萬名糖尿病患者，花費甚鉅。其中，第2型糖尿病可引發多種可能致死的併發症，其中6成的患者合併有高血壓、7成的患者會併發心血管疾病及腦血管疾病、5成的患者發生視網膜病變、3成的患者產生腎臟病變而必須洗腎。根據衛生福利部中央健康保險署統計，2014年糖尿病健保醫療支出本身為224.1億元新台幣，此外，2014年洗腎費用消耗健保約371億元，而洗腎者中糖尿病患者即占了一半（粗估需要185.5億元），光就上述兩項目合計已為409.6億元，尚須再加上照護高血壓（2014年全體花費為207.8億元）或腦出血（2014年全體花費為106億元）以及其他併發症之費用；因此，第2型糖尿病及相關併發症的照顧與治療，成為健保資源非常沉重的負擔。若能提前預防或早期治療第2型糖尿病，相信將成為全民之福。

臨床上觀察，第2型糖尿病與類風溼性關節炎有關聯性。另外，登革熱出血症與第2型糖尿病共病之患者其重症死亡率較高。本次研究成果指出，產生IL-6及IL-17的發炎性T淋巴細胞是非肥胖型第2型糖尿病的致病因子，而IL-6及IL-17又與許多發炎性疾病有關；因此，發炎性IL-6⁺IL-17⁺ T淋巴細胞增加的致病機制，可能提供第2型糖尿病與其他發炎性疾病共病的解釋之一，或提供未來醫學研究的新方向。
《文/圖：秘書室黃蕙嵐、免疫醫學研究中心莊懷佳助研究員、譚澤華特聘研究員；圖由左至右為莊懷佳助研究員、譚澤華主任及台中榮總許惠恒院長》