第 672 期

研究發展
類異受體（Toll-like receptor）2及4在動脈硬化中的機制
NHRI researchers report the mechanism roles of Toll-like receptor 2 and 4 in atherosclerosis

動脈硬化（atherosclerosis）及動脈硬化後期常見的血管鈣化（vascular calcification）為心血管疾病中常見的症狀，對於心血管患者的存活率有很大的影響。心血管疾病造成的死亡數一直居高不下，因此，找出適當的治療方針（如針對發炎所引起的動脈硬化）為當前的重要課題，發現詳細的致病機制顯得更為重要。

為了模擬動脈硬化的形成，本院細胞及系統醫學研究所郭呈欽副研究員研究團隊利用高脂飼料小鼠模式及小鼠動脈平滑肌細胞（mouse aortic smooth muscle cells），探討先天性免疫類異受體（Toll-like receptor, TLR）2及4在動脈硬化所扮演的角色。平滑肌細胞發炎反應及遷移是造成動脈硬化的主因之一，經由細胞遷移實驗及酵素免疫分析法實驗中，受到TLR2及4活化的影響，平滑肌細胞釋放大量細胞激素6（IL-6）並誘導平滑肌細胞遷移；而利用抗體中和IL-6的功能，則抑制TLR2及4誘導的細胞遷移。另外，TLR2剔除的平滑肌細胞，則不會受到TLR2配體的刺激而有細胞遷移及IL-6釋放增加的現象，進一步證實TLR2及4透過IL-6調控平滑肌細胞遷移而造成動脈硬化。為了更詳盡探討TLR2及4機制，郭博士研究團隊利用短干擾核糖核酸（siRNA）抑制環磷腺苷效應元件結合蛋白（cAMP response element-binding protein, CREB）表現，發現IL-6及細胞遷移皆受到抑制。在活化TLR4的情況下，研究團隊更進一步發現細胞外基質底物反應蛋白（F-spondin）在平滑肌細胞的表現量會增加，且F-spondin siRNA降低CREB的磷酸化及IL-6的表現量。更重要的是F-spondin在小鼠動脈硬化斑塊中的表現高於正常的血管組織（圖1）。


圖1：F-spondin透過誘導CREB活化調控IL-6



除此之外，郭博士研究團隊亦在心血管疾病患者中發現TLR2及4的配體如高遷移率族蛋白1（high mobility group box 1, HMGB1）和細胞激素之間有明顯的正相關（圖2）。總結來說，郭博士研究團隊研究發現，TLR2及4在動脈硬化形成中扮演很重要的一個調控者，藉由CREB調控IL-6進而影響平滑肌細胞遷移且在TLR4活化下，更發現活化的CREB及增加IL-6產量會受到F-spondin調控，活化平滑肌細胞遷移；而這些研究成果或許可以成為未來治療動脈硬化的可能標的。相關研究成果陸續發表於Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology (2012 . Nov;32(11):2751-60)、Biochemical and Biophysical Research Communications (2016. 473(4): 1205-10)及International Journal of Molecular Sciences(2016. 17(9))等期刊。
圖2：HMGB1與IL-6在心血管患者中之正相關關係
《文/圖：細胞及系統醫學研究所郭呈欽副研究員、李冠霖博士班學生》