第 678 期

研究發展
本院與台中榮總合作發現JKAP去磷酸酶為診斷自體免疫紅斑狼瘡腎炎之嶄新生物標記
NHRI researchers report JKAP in T cells is a novel diagnostic and prognostic biomarker for systemic lupus erythematosus nephritis

本院免疫醫學研究中心主任譚澤華特聘研究員（台灣生技醫藥發展基金會TBF生技講座）帶領該中心莊懷佳助研究員與台中榮民總醫院藍忠亮副院長（現任中國醫藥大學附設醫院副院長）、陳得源主任、陳一銘主治醫師、洪維廷主治醫師聯手之合作團隊，經歷5年研究，於2014年首度證實JKAP去磷酸酶是維持T淋巴細胞穩定、避免過度活化的關鍵分子；因此，喪失JKAP去磷酸酶的基因剔除小鼠會自發性產生自體免疫疾病與腎臟發炎病癥，此論文發表於Nature Communications。研究團隊解釋，原本免疫系統中發炎性T淋巴細胞在執行發炎反應後，將會停止活化並回復到休止狀態；可是一旦失去了調控發炎反應的JKAP去磷酸酶，T淋巴細胞將過度活化，並持續分泌大量發炎性細胞激素IFN-γ、IL-6、IL-17，進而導致自體免疫疾病。

自體免疫疾病位列我國十大重大傷病之第三名，也是門診第三常見疾病，盛行率為總人口的5%（我國約一百一十多萬名患者）。自體免疫疾病患者的門診醫療支出占健保總支出的3.7%，2014年為健保醫療費用點數成長率第一名。自體免疫疾病患者需要終生治療與用藥，對生活影響甚鉅，亦被稱為「不會死的癌症」。其中，全身性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus, SLE）是一種慢性且免疫系統侵犯全身組織器官的疾病，目前尚未開發出有效的治療藥物，僅可以抗發炎製劑或類固醇勉強控制。全身性紅斑狼瘡侵犯的器官主要包括：腎臟、心血管、皮膚、肌肉骨骼、神經系統、呼吸系統、腸胃系統，超過60%的全身性紅斑狼瘡患者都會產生腎臟發炎的病況，導致腎衰竭，是全身性紅斑狼瘡患者死亡的主要原因之一。尤有甚者，其臨床診斷始終須依賴侵入性的腎臟切片檢查，由於患者往往對侵入性檢測的接受度較低，因而無法有效及時地診斷，對病況控制無疑是雪上加霜。因此，開發全身性紅斑狼瘡腎炎之早期診斷與治療策略，實為重要的醫療課題。


圖1：T淋巴細胞專一性表現JKAP去磷酸酶突變型的基因轉殖小鼠（Lck-JKAP C88S）可自發產生自體免疫疾病腎炎

研究團隊接續以全身性紅斑狼瘡患者之檢體發現，JKAP去磷酸酶於患者周邊血液T淋巴細胞中顯著下降，且JKAP下降的程度與全身性紅斑狼瘡腎炎的嚴重度高度相關。特別是，其診斷力敏感度與專一性皆高於現行臨床上使用的其他血液測量指標如： C3、C4、dsDNA，更值得注意的是，在T淋巴細胞中JKAP去磷酸酶蛋白量之下降程度更可預測全身性紅斑狼瘡腎炎患者2年後之療效。此外，研究團隊以T淋巴細胞專一性表現JKAP去磷酸酶突變型的基因轉殖小鼠進行研究，發現此基因突變之轉殖小鼠可自發產生自體免疫疾病腎炎的病癥，此研究結果進一步證實，JKAP去磷酸酶缺失將導致發炎性T淋巴細胞過度增加與活化，正是全身性紅斑狼瘡腎炎的關鍵致病細胞。此研究成果提供全身性紅斑狼瘡腎炎非侵入性的嶄新診斷方式，可開發為極具應用價值的非侵入性血液檢測套組，讓全身性紅斑狼瘡之免疫精準醫療向前邁進一大步。此外，開發調升JKAP去磷酸酶之試劑將深具潛力成為全身性紅斑狼瘡腎炎新穎的醫療策略。此部分研究成果於2016年發表於《癌症標靶（Oncotarget）》新設的免疫學分項。


圖2：T淋巴細胞中JKAP去磷酸酶蛋白量下降的程度為全身性紅斑狼瘡腎炎非侵入性的嶄新診斷生物標記（左圖），並可預測全身性紅斑狼瘡腎炎病人二年後之療效（右圖）
《文/圖：免疫醫學研究中心莊懷佳助研究員、譚澤華特聘研究員》