第 680 期

研究發展
dusp6基因缺失產生之獨特腸道菌相具有治療或控制肥胖代謝疾病的潛能
NHRI researchers demonstrate dusp6 deficiency regulate gut microbiome and transcriptome response against diet-induced obesity in mice

本院免疫醫學研究中心高承源助研究員率領其實驗室阮振維博士後研究員、黃芝婷助理與紀宗佑研究助理，在中心譚澤華主任提供基因剔除小鼠與相關資源支持下，與本院細胞及系統醫學研究所郭呈欽副研究員、群體健康科學研究所廖玉潔助研究員與美國Asuragen公司Sarah Statt博士、國立清華大學詹鴻霖教授及蔡伊葶博士生等組成之跨領域團隊合作，發現宿主調控腸道菌相（gut microbiota）平衡的新機制，並證明特定的腸道菌相能有效增加宿主能量消耗，進而達到抑制飲食所引起之肥胖的效果。研究成果近期發表於國際知名《自然》系列期刊：《自然微生物（Nature Microbiology）doi: 10.1038/nmicrobiol.2016.220》。此研究成果發表後受到媒體與大眾熱烈的關注，團隊中的2位核心人物：高承源助研究員及阮振維博士後研究員也在百忙之中接受本中心採訪，摘要如下。

研究源起
高博士實驗室近年來著重於肥胖與慢性發炎的研究，2014年時因發生一段小插曲，而開啟了這項研究。實驗室在利用不同雙特異性去磷酸酶（dusp）基因剔除小鼠建立高油脂飼料誘導肥胖之動物模式實驗中，意外發現剔除dusp6基因的小鼠並未被誘發肥胖。原本預期在特定的疾病模式下，剔除基因後可能誘發出疾病，而研究團隊的小鼠竟然吃不胖！然而當高博士研究團隊在著手準備論文所需及更深入研究之實驗時，這結果於2個月後由國外研究團隊捷足先登發表，雖然實驗設計略有不同，考量原訂後續研究方向已失去原創性，高博士實驗室因而直接投入原本放在第二階段的腸道菌相研究。

腸道菌相的平衡可維持人體健康
存在人體內外的微生物總數有人體細胞總數的數倍之多，稱之為「人體微生物群系（human microbiome）」。有別於以往認為細菌有害健康的刻板印象，近年許多研究發現，這些數量龐大的微生物，在維持人體健康上扮演重要角色，與人體形成一種共生關係。其中，腸道分布的菌相，目前尚未完全被分離鑑定出來，依據不同的研究估計可能有數百甚至近千種細菌共生於人類腸道之內。而腸道菌相的平衡，與人體肥胖代謝疾病、自體免疫疾病、癌症與精神及神經退化等疾病皆有密切關聯，可視為人類維持健康重要的共生夥伴。

dusp6基因與腸道菌相的關係
高博士表示，目前已知高油脂飼料會造成腸道菌相失衡，進而引起慢性輕微發炎與肥胖；dusp6基因剔除小鼠能抵抗高油脂飼料造成之肥胖，但其作用機制仍不清楚。因此，高博士團隊利用細菌16S rRNA基因次世代定序分析，發現dusp6基因剔除小鼠帶有與野生型小鼠不同的獨特腸道菌相，在餵食高油脂飼料的情況下，dusp6基因剔除小鼠卻能抵抗高油脂飼料所造成的腸道菌相失衡，抑制發炎反應，達到抑制肥胖的效果。團隊進一步將dusp6基因剃除小鼠的腸道菌相經由糞菌移植（FMT）至野生型小鼠，發現不僅增加了被移植鼠的能量消耗，也明顯地抑制由高油脂飼料造成的體重增加、脂肪生成與脂肪肝的症狀。

為了瞭解dusp6基因與腸道菌相的關係，高博士研究團隊利用RNA定序分析dusp6基因剔除小鼠的小腸轉錄體（transcriptome），發現dusp6基因缺失會加強細胞緊密度相關的緊密連接（tight-junction）蛋白的表達，顯示dusp6基因在調控腸道代謝與通透性扮演重要角色。而進一步的功能性分析證實，dusp6基因缺失會降低腸道上皮細胞的通透性，亦即增加其緊密度，藉此維持腸黏膜與腸道菌相之間的平衡，並避免細菌內毒素滲漏至血液循環而引起全身性慢性發炎。此外，dusp6基因剔除能逆轉被高油脂飼料擾亂的腸道基因群表達，降低高油脂飼料引致的T細胞發炎反應，透過穩定腸道免疫調節來維持有利於宿主代謝之菌相。


圖：Dusp6基因剔除在小鼠中調控腸道菌相平衡和抵抗肥胖的可能機制

應用與後續發展方向
高博士與阮博士認為這項研究目前還處於基礎研究的階段，但其價值在於證實除了已知的飲食因素之外，遺傳基因對腸道菌相的平衡皆有關鍵作用，且可透過調控dusp6基因來穩定有益於宿主代謝之腸道菌叢生態，而這個機制可應用於肥胖及相關代謝疾病之治療或預防上。

現階段團隊已提出美國「暫時性」專利申請案，也掌握了培養出具有抑制肥胖效果的腸道菌相的關鍵方法，且成功地培養出抗肥胖之混和菌相。高博士也表示，目前正進一步篩選菌株進行測試、分離與鑑定有效菌種，找出特定的菌種或是組合，希望在2至3年內完成動物實驗效果驗證。團隊未來也將利用此研究所建立之腸道菌相分析與培養平台，積極發展疾病導向的微生物群系治療技術。

與世界接軌，嘉惠國人
目前許多國家皆致力於人體微生物群系之研究與應用開發，美國更於今年5月宣布啟動「國家微生物群系計畫（National Microbiome Initiative）」。高博士表示，科學界已知腸道菌叢與多種慢性疾病有關，並在飲食、人種、地理環境的影響下有區域性的差別，具有在地化之特性。高博士研究團隊希望這項研究結果能拋磚引玉，帶動國家層級研究機構投入相關資源，將基礎研究的發現轉譯至臨床可應用的層級，幫助國人改善身體健康，增進國人健康福祉。
《文：免疫醫學研究中心高承源助研究員、阮振維博士後研究員、秘書室黃蕙嵐、編輯中心張喬菀；圖：阮振維博士後研究員》