第 684 期

健康知識
癌症轉移治療新趨勢
New therapeutic trend in metastasis

由癌細胞吐出的外泌體（exosome）可能藏有治療癌症轉移的秘密！外泌體是一種由動物細胞分泌的小囊泡直徑約30至100奈米，包裹著核酸遺傳物質和蛋白質，可釋放到體液（如血液、尿液）至其他器官，其成分隨分泌細胞來源和狀態而有所差異。近日，國家地理頻道熱播人類移居火星的可能性，製作一系列的影片模擬先鋒部隊如何克服火星惡劣的生活環境，以建立未來人類移民的基礎。的確，向外拓展、攻城掠地，一直是人類內在驅策的本性；不只個體如此，我們體內的癌細胞更是蠢蠢欲動的箇中高手。

當癌細胞自原發器官發生並快速生成惡性腫瘤時，也會經由血液或淋巴液侵犯遠端器官，這個過程稱為癌症轉移（metastasis）。以現今癌症治療策略而言，外科手術切除仍是首選，但對於癌症轉移後的治療結果仍然不理想。不過，近年在癌症轉移的研究上，外泌體的發現讓我們有機會一窺癌症轉移的秘密。

癌症轉移如何發生？先建立轉移基地
研究人員觀察到，在癌細胞到達遠端器官之前，會有一類免疫細胞稱為骨髓來源細胞（bone marrow-derived cells, BMDC）先聚集到遠端器官，預先建立一個適合癌細胞生長的微環境（microenvironment），這說明癌細胞轉移是極具策略性及選擇性的。為何需要如此？在原發器官的癌細胞生長可以利用原器官的資源，但對於準備轉移的癌細胞而言，脫離原發器官可是冒著被身體的免疫系統消滅的風險前進，就像居住火星計畫，需要有先鋒部隊建立基地後再開始移民，而癌細胞轉移的先鋒部隊之一就是外泌體。

胰腺癌轉移的器官為肝臟
以致死率極高的胰腺癌為例，其主要轉移的器官為肝臟。去年5月發表在《自然細胞生物學（Nature Cell Biology）》期刊的研究呈現了由外泌體協助胰腺癌轉移的過程：首先，由胰腺癌細胞吐出的外泌體會先影響肝臟血管外壁上羅列的巨噬細胞（Kupffer細胞），促使巨噬細胞分泌轉化生長因子（TGFβ）使細胞增殖，進而刺激鄰近的肝星狀細胞（hepatic stellate cells）進行纖維化作用，其次，引誘骨髓來源細胞靠近，建立適合的微環境，胰腺癌細胞便在此落腳完成遠端器官轉移。這真是一個相當組織化的行動！是什麼決定了這些「指定腫瘤微環境」呢？原因是外泌體攜帶特定種類的整聯蛋白（integrin），會結合到特定的器官。這也是為何胰腺癌的遠端轉移會找上肝臟，而肺癌大多以骨轉移癌細胞為主。

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這些成形的腫瘤微環境又如何透過外泌體支持癌細胞生長？前（2015）年發表在《自然（Nature）》期刊的研究指出，腦轉移後的癌細胞中有一種重要的抑癌基因PTEN被抑制，造成癌細胞增殖。有趣的是，若將腦轉移癌細胞從原腫瘤微環境移到一般生長環境後，PTEN的表達又恢復了，看得出來抑癌基因的表達是受到微環境交互調控。的確，研究人員也在腦瘤細胞培養基中發現了外泌體的蹤跡，而這些外泌體帶有抑制PTEN表達的因子，藉由擴散來癌化周圍的正常細胞。

對抗策略
外泌體可被視為癌症轉移的先遣部隊，它們攜帶了像是衛星導航的裝備，群聚在合適的遠端器官建立腫瘤微環境，導引並支持癌細胞生長。可以預測的是，阻擋外泌體中的關鍵因子將會是治療癌症轉移的新希望；此外，源自患者的外泌體可用來預測癌症轉移的器官或成為個人化醫療之新型藥物載具。本院生技與藥物研究所已積極投入抗癌蛋白質生物藥之研究，藉由發展抑制外泌體關鍵因子之單株抗體，期望獲得新型態的抗癌轉移藥物。

此文已刊登於2016/12/28聯合財經網生技頻道
《文/圖：生技與藥物研究所王鴻俊助研究員、徐祖安研究員》