第 690 期

研究發展
本院治療第2型糖尿病藥物DBPR211之發展現況
Updates on drug candidate DBPR211 for type 2 diabetes


圖1：先導化合物1經結構最佳化修飾後獲得候選藥物DBPR211

DBPR211，在經濟部科專與生技醫藥國家型計畫（NRPB）支持下，由本院生技與藥物研究所結合藥物研發之各領域專業人員及專案管理團隊，完成臨床前試驗與第I期人體臨床試驗規劃後，已於2016年4月20日向美國食品藥物管理局（USFDA）提出試驗用新藥（IND）申請，且順利於5月20日獲核准，為本院第一個成功獲得美國FDA同意執行第I期臨床試驗的市場首見（first-in-class）候選藥物成功案例，並已於同年5月30日向台灣食品藥物管理署（TFDA）提出IND申請，目前仍在審查階段。

DBPR211是一個抗糖尿病之原創新藥，其分子標的為作用於周邊大麻素受體（cannabinoid receptor 1, CB1）的拮抗劑，具治療第2型糖尿病與減肥的雙重功效。由於此市場首見新藥之設計為不可穿越血腦屏障（blood-brain barrier, BBB），故極具挑戰性與創新性，以下簡述研發歷程及成果：

研究團隊利用循理性藥物設計（rational drug design），開發出六百多個結構新穎且對CB1受體有親合力之吡唑類化合物，如圖1所示，以代表性化合物1、2及DBPR211作為結構演進的3個重要設計階段。首先，將先導化合物1以口服方式投予小鼠20 mg/kg劑量，兩小時後將其犧牲，測得之腦血比為brain/plasma（B/P）= 1/6，若進一步在吡唑環第五位置之乙炔基進行結構修飾可得化合物2，在相同給藥條件下，其腦血比可顯著降為B/P = 1/33（ChemMedChem 2010;5:1439–1443），證明此吡唑骨架在開發周邊CB1受體拮抗劑的有效性。接著，繼續將化合物2在第四位置的乙烷基上進行結構最優化修飾，可得對CB1受體親合性極強之候選藥物DBPR211（Ki = 0.3 nM），此化合物在正常鼠中的腦血比可進一步降為B/P = 1/64，是一個幾乎只作用於周邊而不作用於中樞神經系統之CB1受體拮抗劑。在研發過程中，研究團隊發現欲設計不穿越BBB的化合物是極為艱鉅的挑戰，必須調控與平衡多項因子，如須維持分子量介於450~800、須嵌入適量的雜原子（N、S、O）、須控制tPSA（topological polar surface area）介於90~140 Å2等，此不穿越BBB之設計理論多違反由經驗法則所得之Lipinski’s rule of five，此結果已發表於國際知名藥物化學期刊 Journal of Medicinal Chemistry 2013;56: 9920–9933。

此外，候選藥物DBPR211在非預期治療標靶概況（off-target profiles），包含各種蛋白質受體、酵素及離子通道等（GPCRs、transporters、ion channels、hERG及數個與食慾相關的受體）的專一性測試中，皆展現高度選擇性。目前同類型小分子藥物TM38837（分子結構尚未發表）已完成臨床I期試驗，臨床數據顯示可避免第一代作用於腦中CB1受體引發之精神副作用。

DBPR211在肥胖鼠試驗中，多項代謝症候群失調因子皆獲得改善，且減重效果顯著。

綜合以上結果，候選藥物DBPR211為一個具高度專一性、進腦量極低、能減重且有改善新陳代謝症狀的周邊CB1受體拮抗劑，深具發展成為治療第2型糖尿病及減肥藥物之潛能。

在商業策略上，DBPR211已完成全球二十餘糖尿病主要市場的專利布局，其優先權日（priority date）為2011年9月30日，目前已獲得專利核准的國家為中華民國、美國、加拿大、日本、南韓、南非共和國、中國（香港及澳門）、澳洲及俄羅斯9國；正進行實質審核中的有印度、巴西、阿拉伯聯合大公國及歐盟8個國。圖2所示為申請全球專利之化學結構通式。




圖2：全球專利結構通式
《文/圖：生技與藥物研究所張竣評助研究員；校閱：夏克山研究員》