第 701 期

研究發展
FLT3抗癌蛋白激酶抑制劑之研發
Development of FLT3 inhibitor

Novartis藥廠針對成人急性骨髓性白血病（acute myeloid leukemia, AML）所開發出的Fms-like tyrosine kinase-3（FLT3）口服小分子藥物Rydapt® （midostaurin, (PFC412)），已於2017年4月28日經美國食品藥物管理局（FDA）核准上市了，與同一天核可的AlunbrigTM（brigatinib）是自2001年5月核准的GleevecTM（imatinib mesylate）上市以來，第30與第31個以激酶為標靶的小分子癌症治療藥物。Rydapt® 將結合常規之AML化學治療流程，使用於發生FLT3-ITD（internal tandem duplication）或FLT3-TKD（tyrosine kinase domain）變異的新診斷AML患者身上。Midostaurin獲核准用於AML的治療，乃是根據CALGB 10603 RATIFY（NCT00651261）第III期臨床試驗的結果。由Novartis藥廠2015年12月6日公布的結果顯示，相較於僅單獨給予化療藥物的對照組患者而言，給予化療藥物加上midostaurin的實驗組患者總存活期（overall survival, OS）提高了23%；因此，midostaurin於2016年2月19日獲得美國FDA的突破性治療藥物認證（breakthrough therapy designation）。接著， 2016年11月14日midostaurin進一步獲得美國FDA的優先審核（priority review）認證，且於6個月內完成所有審核過程，終於在2017年4月28日獲得上市許可（圖一）。

Rydapt® 的有效成分為midostaurin，是一種多重靶點蛋白激酶抑制劑（圖二），其為Ciba-Geigy藥廠研究蛋白激酶C（protein kinase, PKC）抑制劑時，由staurosporine（星形孢菌素）發展出的衍生物，當時名稱為CGP 41251。其於1996年Ciba-Geigy藥廠與Sandoz藥廠合併成為Novartis藥廠後，改稱為PKC412。目前已知道PKC412對CDK2、PDFRβ、VEGFR1/2、SYK、FLK1、FLT3、CDK1/B、PKA、c-KIT、FGR、SRC和EGFR有抑制活性。由於其對c-KIT突變蛋白（如KIT-D816V）的有效抑制特性，美國 FDA亦同時核准Rydapt® 用於晚期全身性肥大細胞增多症（advanced systemic mastocytosis, ASM）患者的治療。雖然PKC412對表現FLT3-ITD的細胞具有不錯的生長抑制能力，但對變異的FLT3-ITD酵素抑制活性能力並不高，推測是再藉由其它靶點的抑制，達到有效的抑癌效果，故目前Novartis藥廠稱它為信號傳遞抑制藥物（signal transduction inhibitor），而非單純的FLT3抑制劑。

FLT3為一種受體酪氨酸激酶，在骨髓造血幹細胞的分化和存活中扮演關鍵性角色，其活化的下游信號傳遞作用當受切確的調控。約30%的成人AML患者具有FLT3體細胞基因突變，依突變位置主要分為FLT3-ITD與FLT3-TKD兩類。FLT3-ITD突變位置在胞內近細胞膜區域，在此插入重複性的胺基酸序列，其長度由數個至100個以上胺基酸不等，大約22 % AML患者具有此類變異。FLT3-TKD突變點位置在激酶結構區域中，如最常見的D835Y突變，約占AML的7%。此兩類突變會造成FLT3的自我磷酸化作用而活化下游的信號傳遞，致使加速細胞增殖並抑制細胞凋亡。此兩類突變之作用與AML的化療預後不良有關；因此，在AML藥物開發上，FLT3-ITD與FLT3-TKD是極具吸引力的治療標的，尤其是比率最高的FLT3-ITD變異。目前尚有3個小分子的FLT3-ITD激酶抑制劑如quizartinib（AC220）、gilteritinib（ASP2215）、crenolanib（CP868596）在第III期臨床試驗中（圖二）。其中quizartinib使用後會產生FLT3 ITD-TKD抗藥性雙重突變（如FLT3 ITD-D835Y或FLT3 ITD-F691L），因而降低了它的使用性。所以，進一步開發出具有抑制FLT3 ITD-TKD雙重突變的藥物，將會提供AML患者更好的治療選擇。



Rydapt® 須與化療藥物搭配使用外，美國FDA亦通過Novartis藥廠與Invivoscribe Technologies公司協定開發的LeukoStrat CDx FLT3 Mutation Assay試劑，以進行FLT3-ITD與FLT3-TKD突變檢驗，作為與使用Rydapt® 搭配的診斷（companion diagnostic）工具。往後AML患者須先經FLT3的基因突變檢測，再施予FLT3抑制劑的治療（於具有上述變異的患者），此開啟AML精準醫療（precision medicine）的先河，希望有一天所有AML患者都能透過量身打造的藥物選擇方式獲得更好的治療。

本院生技與藥物研究所團隊由2009年開始進行FLT3與c-Kit抑制劑的研發1-3，目前正進行臨床前候選發展藥物的評估工作。期冀近年內能獲得人體臨床試驗（Investigational New Drug, IND）申請的許可，開始執行臨床試驗，並且最終希望能發展出比Rydapt® 更好的藥物以嘉惠AML與ASM的患者。相關研究成果將在BioTaiwan會議上展示並徵求可能之合作廠商。

論文資料：
1. PLoS One. 2014 Jan 8;9(1):e83160.
2. Eur J Med Chem. 2015 Jul 15;100:151-61.
3. Oncotarget. 2016 Dec 27;7(52):86239-86256.
《文/圖：生技與藥物研究所林文星助研究員；校閱：陳炯東研究員、謝興邦研究員、蔣維棠研究員》