第 702 期

研究發展
使用gemcitabine和S-1之複方化療於膽道癌患者之台灣多中心、第II期臨床試驗：台灣癌症臨床研究合作組織T1308研究案
NHRI researchers report result from phase II trial of modified gemcitabine plus S-1 combination as the first-line treatment in patients with advanced biliary tract cancer

近年來，全世界的膽道癌發生率有逐年上升的趨勢，這個疾病也越來越受到重視。目前，gemcitabine和cisplatin複方化療（簡稱GC）是作為無法手術局部晚期或轉移性膽道癌的標準化學治療處方，但此複方使用在亞洲族群患者（根據日本第II期BT-22臨床試驗結果）雖與使用在西方族群患者（根據歐洲ABC-02臨床試驗結果）有相當的整體存活期中位數（11.2 vs. 11.7個月），然整體緩解率（19.5% vs. 25.7%）與無惡化存活期中位數（5.8 vs. 8.0個月）皆相對較差，且有較高的第三級以上之中性白血球低下之副作用（56.1% vs. 25.3%）。此結果顯示我國應該發展適合本國患者的處方，以利晚期膽道癌的患者能得到有效且低副作用的治療。

S-1是複方5-FU口服抗腫瘤藥物，目前在台灣已核准使用在晚期胰臟癌、術後及晚期胃癌，以及轉移性大腸直腸癌；而在日本，已獲核准使用在7個包含晚期膽道癌的癌症。JCOG0805試驗顯示，S-1和gemcitabine合併使用（簡稱GS）與S-1單獨使用相比，雖然有較好的整體反應率和無惡化存活期，但卻有較高的治療毒性，例如第三級以上的嗜中性白血球低下（60.7% vs. 4%）。若比較兩個（JCOG0805和BT-22）在日本執行的膽道癌隨機分組臨床試驗，JCOG0805中接受S-1單獨使用之患者較BT-22中接受gemcitabine單獨使用之患者皆有較佳之整體反應率（17.4% vs. 11.9%）、中位數無惡化存活期（4.2 vs. 3.7個月）及中位數整體存活期（9.0 vs. 7.7個月），但有較低的第三級以上之中性白血球低下之副作用（4% vs. 38.1%）。因此，本院癌症研究所姜乃榕醫師與陳立宗所長之研究團隊，調整日本使用之GS複方化療處方的藥物劑量及投予方法，嘗試維持S-1單獨使用時之劑量並調降gemcitabine之投予劑量。經調整後，gemcitabine改為800 mg/m2隔週靜脈注射，S-1則根據體表面積每天分兩次給予40-60 mg的劑量，並連續投予10天；每兩週為一個療程（簡稱modified GS），用於局部晚期無法開刀或轉移性膽道癌患者的第一線治療，直至腫瘤惡化、患者無法耐受副作用、死亡或因故離開試驗或改接受其他治療。此試驗是由台灣東洋藥品公司委請本院台灣癌症臨床研究合作組織（TCOG）協助設計並執行的第II期臨床試驗（簡稱T1308研究案）。

此計畫收案時間自2015年5月至2016年4月，共自4家醫學中心收錄46位可評估的患者，他們平均接受約9.5個療程（範圍從3 – 31個療程），在13個月的中位數追蹤後，有10位患者的腫瘤獲得部分緩解（整體緩解率為21.7%）、有28位患者的腫瘤維持穩定（腫瘤穩定率為60.9%）；長期的疾病控制率（整體緩解率加至少維持3個月以上的腫瘤穩定率）為71.7%，中位數無惡化存活期為5.6個月、中位數整體存活期為14.5個月。在副作用方面，第三度以上的血液或非血液性毒性皆小於5%，比較常見的包括（第一至第四度）：貧血（34.8%）、疲倦（30.4%）、食慾降低（28.3%）、黏膜發炎（21.7%）、血小板低下（20.4%）、噁心（18%）、拉肚子（15.2%）、嗜中性白血球低下（14.2%）等。每位患者接受的gemcitabine和S-1平均劑量都可到達大於95%的預設劑量，代表患者對此複方化療具有高耐受性。

TCOG膽道癌研究團隊將此處方（modified GS）跟另外3個也用於亞洲膽道癌患者的處方相比較，包括上述提到的GC和GS，以及之前研究團隊所執行的T1210膽道癌臨床試驗所使用的gemcitabine和oxaliplatin（簡稱GEMOX）的療效與副作用（表一），結果顯示，接受modified GS的患者有最長的中位數整體存活期（14.5個月）。雖然整體反應率和無惡化存活期比接受GS處方的患者略低（36.4% vs. 21.7%和7.1 vs. 5.6個月），但modified GS處方有最低的治療相關副作用發生率（如表一紅框處）。接下來，研究團隊將執行另一個第II期膽道癌臨床試驗，嘗試將一項在轉移性胰臟癌使用過並且獲得相當令人滿意之治療效果的gemcitabine、oxaliplatin與S-1/leucovorin合併使用的複方（簡稱SLOG），作為晚期膽道癌之第一線治療，希望能進一步提高療效以造福更多膽道癌患者，以及提升台灣膽道癌的治療水平。



此臨床試驗初步結果已發表於2017年第22屆台灣癌症聯合學術年會，並獲得臨床組口頭論文競賽第二名。
《文/圖：癌症研究所姜乃榕醫師、陳立宗所長》