第 705 期

研究發展
本院研究團隊發現腸道可以影響阿茲海默症的病程—阿茲海默症患者應避免腸道感染以免加劇病情
NHRI researchers report intestinal infection aggravates Alzheimer’s progression

阿茲海默症為一種最常見的神經退化性失智症，患者不只會發生記憶力逐漸衰退的現象，其認知功能和社交能力也會隨之喪失。此症好發於65歲以上之長者，在台灣，80歲以上的長者每5人即有1人罹患此疾病。因為全球人口快速高齡化，阿茲海默症已儼然成為許多已開發國家重要的流行病症之一，並導致嚴重的社會與醫療問題。令人憂心的是，迄今並未研發出有效的藥物可治癒或減緩阿茲海默症的病程，目前的藥物只能減輕症狀。因此，本院致力於研究此疾病的分子病理機制，期有助於發展出新的治療策略以及患者照護的注意事項。

本院分子與基因醫學研究所莊志立研究員研究團隊，先前與國立清華大學潘榮隆教授合作，共同指導博士班研究生吳師誠（目前為本院博士後研究員），利用腸道細菌餵食果蠅的幼蟲，發現這些果蠅腸道感染產生活性氧自由基後，會誘發腸道產生另外一種活性自由基（一氧化氮，NO）。腸道利用這些活性自由基，將腸道感染的消息傳遞給血球細胞，然後再以這些血球細胞作為器官之間的訊號傳遞媒介，通知其他器官啟動免疫反應，揭開了腸道與其他器官之間免疫溝通的密碼。以相當於人類肝臟功能的果蠅器官脂肪體（fat body）作為實驗標的，發現當果蠅腸道活性氧自由基增加時，活化了果蠅的脂肪體內NF-κB/Rel轉錄因子，脂肪體便啟動抗菌胜肽的免疫反應，引起果蠅肝臟系統性的免疫反應。此研究證實各器官的免疫反應與腸道的健康有密切的關聯；此研究成果已發表於2012年美國知名的《細胞（Cell）》期刊的系列雜誌（Cell Host & Microbe），並獲得該期刊專文特別介紹。

腸道是神經密布的器官，因此素有「第二大腦」之稱。因為腸道與大腦之間有密切的溝通，過去文獻已發現一些精神疾病，例如憂鬱症或精神分裂症，都與腸道菌相的失衡有關。莊研究員延續上述免疫溝通的研究發現，並大膽假設：腸道細菌的失衡或許會加速阿茲海默症的病程？莊研究員率領研究團隊，其成員包括吳師誠博士後研究員、曹姿萱研究助理與新竹馬偕紀念醫院張國明醫師，歷經5年研究證實，腸道菌相的失衡的確會加劇阿茲海默症大腦神經退化的病程，此一前瞻創新的研究成果獲得國際高度青睞，已於今年6月20日刊登於國際頂尖科學期刊《自然通訊（Nature Communications）》。

因為身體內器官間的緊密溝通互動，本就是動物界一種共通的生理現象，不論是高等的哺乳類動物或者是昆蟲，皆靠此維繫身體生理的健康與平衡。因此，研究團隊利用果蠅阿茲海默症的動物模式，餵食腸道桿菌去破壞腸內菌相平衡。結果發現，阿茲海默症的神經退化病程明顯加劇，動物壽命縮短並且行動能力變差。為了找出致病機轉，研究團隊發現，腸道菌感染後會刺激體內免疫血球細胞移動至阿茲海默症腦部，引發大腦大量產生促進發炎的細胞激素及氧化自由基，進而導致腦神經細胞死亡。研究團隊進一步研究發現，這些免疫血球細胞的移動能力，會因腸道菌感染而提升，然後這些過動的免疫細胞會受到大腦的氧化自由基所吸引，轉移至大腦以致加劇發炎反應。整體作用機制示意圖如圖1。


圖1：腸道菌感染後，會刺激體內免疫血球細胞移動至阿茲海默症腦部，引發大腦大量產生促進發炎的細胞激素及氧化自由基，進而導致腦神經細胞死亡

此項研究證明，腸道可以透過身體的免疫血球細胞控制大腦的發炎反應，進而加劇阿茲海默症的神經退化。雖然此觀點尚未經人體的相關研究證實，但就動物器官間免疫生理平衡的共同特性，莊博士研究團隊合理推論阿茲海默症的患者應避免腸道感染，以免加劇病情。另外，雖然研究團隊目前看到的是腸道對大腦的負面影響，若純粹只以兩者溝通的角色來思考，此發現似乎也暗示著腸道與大腦之間的免疫溝通，是一種控制大腦發炎以及神經退化性的重要機制。因此，並不排除腸道也可能正面地影響大腦的健康。此假設若經未來的研究證實，就可利用藥物或飲食運動調控腸道功能，間接改善大腦的健康。這樣未來治療阿茲海默症，或許就不須要依靠藥物穿透腦血屏障進入大腦，只要透過改變腸道與大腦的免疫溝通，就能減緩阿茲海默症的病程。此研究的發現或許可幫助未來在研發阿茲海默症的治療方式上，提供一種新穎的治療策略。
《文/圖：分子與基因醫學研究所吳師誠博士後研究員、曹姿萱研究助理、新竹馬偕紀念醫院張國明醫師及分子與基因醫學研究所莊志立研究員》