第 709 期

研究發展
腦內神經幹細胞與腦血管內皮細胞直接接觸互相調控的新機制—腦神經幹細胞血管微環境的新發現
Physical binding of endothelial MCAM and neural transmembrane protease matriptase - Novel cell adhesion in neural stem cell vascular niche

近年來，組織細胞微環境在疾病的發生及治療的應用受到廣泛的注意。實則，早在二十多年前，幹細胞研究領域已提出細胞微環境的概念，名為幹細胞niche（以下譯為匿居），意指一群具有保護及調控幹細胞功能的組織細胞。在成體組織裡，幹細胞匿居有一項特質，即它們在組織內特定的位置，會構築成特殊的細胞建築體（cytoarchitecture），將幹細胞圈圍於其中，藉此與幹細胞直接接觸或利用所釋放的蛋白分子，隨著組織整體的需要，發出調控幹細胞的訊息。幹細胞及匿居二者的可塑性，也可藉由訊息傳導相互影響。

在哺乳類動物腦裡，側腦室（lateral ventricle）的室壁下區（subventricular zone, SVZ）為腦內神經幹細胞一個主要聚集的區域，這些細胞是提供腦神經再生的主要來源，而腦微血管是室壁下區神經幹細胞匿居的主要組成之一。處於靜態的（quiescent）及快速分裂的（transit amplifying）神經幹細胞均聚集於腦血管內皮細胞（endothelial cells）暴露之處。在細胞培養實驗裡，血管內皮細胞所釋出的分子可刺激神經幹細胞增生；至於腦神經幹細胞與腦血管內皮細胞「直接接觸」對腦神經幹細胞的影響及其作用機制，尚待研究，也是目前幹細胞及神經科學領域中熱烈討論的一項課題。根據早期在果蠅生殖幹細胞匿居的瞭解，有學者提出腦血管內皮細胞的直接接觸是為了維持神經幹細胞處於靜態，然而這樣的推測受到挑戰。

本院細胞及系統醫學研究所李小玲副研究員及其研究團隊先前的研究指出，一個表現於神經幹細胞的第二型穿透膜絲胺酸蛋白水解酶（matriptase，以下簡稱MTP），是構成腦神經幹細胞與腦血管內皮細胞之間，直接接觸傳導訊息的一個重要分子。李博士及董秀蕙研究助理進一步的研究發現，一個黑色素瘤細胞黏附分子（melanoma cell adhesion molecule, MCAM）是腦血管內皮細胞上與腦神經幹細胞MTP鏈結的對應分子。有別於其他學者的推測，李博士的研究指出，在腦內側腦室室壁下區幹細胞匿居，MTP與MCAM形成的腦神經幹細胞與血管內皮細胞間直接鏈結者，並非僅限於處於靜態的B型幹細胞，快速分裂的C型幹細胞亦為之（圖1）。


圖1：側腦室室壁下區B型神經幹細胞（上列圖）及C型神經幹細胞（下列圖）與腦血管內皮細胞直接以MTP與MCAM接出鏈結

這項研究指出神經幹細胞與血管內皮細胞直接接觸時，激發內皮細胞內一系列傳導訊息的活化，涵蓋G-蛋白、p38MAPK、GSK3β、β-catenin，終至激化趨化因子（chemokine）卅細胞因子（cytokine）蛋白的合成。李博士實驗室證實這些被激化合成的趨化因子卅細胞因子，有些可促進神經幹細胞分化成神經元，例如interleukin 6（圖2）。所有上述事件只有在神經幹細胞與腦血管內皮細胞直接接觸時才發生，不論是神經幹細胞失去MTP或是血管內皮細胞失去MCAM，這些訊息事件便無法發生。李博士實驗室的研究，鑑定出一對在腦內側腦室室壁下區匿居中，神經幹細胞與血管內皮細胞間直接接觸調控的關鍵因子。李博士指出，腦內側腦室室壁下區匿居中，與血管內皮細胞的直接接觸可能在固定各種層級的神經幹細胞於匿居內適當的空間位置，以便於迅速接收來自匿居細胞的訊息，又因幹細胞本身的內在（intrinsic）特性，更能即時做出選擇性的反應。腦內既存的神經幹細胞，提供減緩或修補腦神經退化的希望，如何能利用它們的先決要件，在於瞭解它們如何與腦內各項調控細胞之互動。本研究發表於今年7月Scientific Reports（DOI:10, July 2017, 10.1038/s41598-017-05131-4）。


圖2：腦側腦室室壁下區匿居中，腦神經幹細胞或前驅細胞與腦血管內皮細胞，藉由MTP-MCAM直接接觸，可激化內皮細胞趨化因子卅細胞因子的合成，藉以促進神經幹細胞分化成神經元
《文/圖：細胞及系統醫學研究所李小玲副研究員》