第 710 期

研究發展
跨物種分析指出表觀遺傳機制在「基因總體劑量的維持及平衡」中扮演關鍵角色
NHRI researchers report epigenetic mechanisms play a key role in overall genomic dosage maintenance and balance across species

多數基因在細胞內蛋白質產物的總量，須要被精確地調控。真核生物（eukaryote）的基因體內有一群基因被稱為劑量敏感性基因（dosage sensitive genes），這些基因在表達量發生異常改變時，會對細胞的正常生理活動造成特別嚴重的負面影響。過去研究發現，劑量敏感性基因的調控異常或失衡（imbalance），與人類許多疾病的生成及老化有關；然而，儘管基因劑量的維持及平衡是維持正常細胞活動的關鍵，參與在這個過程的分子機制卻尚未被明瞭。本院群體健康科學研究所廖本揚副研究員研究團隊7月發表於Genome Research（doi:10.1101/gr.221739.117）的論文，以重複基因（duplicated genes）為模型，透過跨物種的基因體（genome）、轉錄體（transcriptome）及表觀基因體（epigenome）分析探討上述課題；此研究指出，表觀遺傳（epigenetic）層次的調控在基因總體劑量的維持上，扮演了關鍵的角色。

基因重複（gene duplications）在基因體演化的過程中，發生的頻率相當高，其帶來的立即結果是基因劑量的改變，以及後續可能產生細胞內的化學劑量不平衡（stochiometric imbalance）。廖博士研究團隊與美國密西根大學張建之教授的研究團隊於2010年的合作研究發現，基因重複事件發生後，真核生物的細胞會透過抑制重複基因的轉錄活動，使基因劑量重新達到平衡（成果發表於Trends in Genetics 2010 ; 26: 425-430）。廖博士研究團隊進一步研究指出，在哺乳動物細胞內，重複基因轉錄活動的抑制是透過加強重複基因啟動子（promoter）區域的胞嘧啶DNA甲基化（adenine DNA methylation）而達成（Molecular Biology and Evolution 2012 ; 29: 133-144）。

然而，並不是所有的生物都擁有完整的胞嘧啶DNA甲基化機制（例如，線蟲（Caenorhabditis elegans）與果蠅（Drosophila melanogaster）即缺乏此完整機制）。廖博士研究團隊於是提出一個假說：(a)基因總體劑量的維持不能缺少表觀遺傳因子的參與；(b)在胞嘧啶DNA甲基化的相關機制退化以後，胞嘧啶DNA甲基化原先在基因劑量維持上所扮演的角色會被組蛋白修飾（histone modifications）所取代。為驗證這個假說，廖博士研究團隊分析了線蟲、果蠅與小鼠（Mus musculus）的ENCODE / modENCODE資料庫。首先，廖博士研究團隊證實在上述3個物種中，基因的轉錄活性在重複事件發生以後皆有被抑制的情形；接著，在線蟲和果蠅中，發現兩者皆有許多種組蛋白修飾（histone modifications）呈現符合假說所預測的分布情形，而小鼠內符合假說所預期的分布的組蛋白修飾僅有一種。更重要的是，這些參與在基因劑量平衡的組蛋白修飾種類，在各物種間重疊性很低。根據上述觀察，為補償其基因體內胞嘧啶DNA甲基化機制的缺失，不同類型的組蛋白修飾極有可能在演化過程被獨立招募用來執行原本胞嘧啶DNA甲基化所要負責的功能。

此研究除揭露了表觀遺傳機制在細胞核心活動中的重要性外，亦揭露了不同表觀遺傳機制為達成共同目的彼此間的互補作用。


圖說：橘紅色標示的基因區域為不同組蛋白修飾（標示於圖左側）分別在小鼠、果蠅以及線蟲中參與基因劑量調控的作用調控區
《文/圖：群體健康科學研究所生物統計與生物資訊研究組張英輝研究助理、廖本揚副研究員》