第 713 期

知識產權
新藥回歸正常—漫談2016年FDA核准小分子新藥（下） [註1和2]
Introduction to FDA approved novel small molecular drugs in 2016 (part 3)

Gilead Sciences公司自2013年Sovaldi®核准上市後，開啟抗C型肝炎藥物新紀元，隨後又有多家藥廠（包括Gilead Sciences公司）推出不同的組合藥物，將整體C型肝炎藥物市場規模推上歷史高峰。從2016年第二季市場規模約為五十一億美元，其中Gilead Sciences公司以78%市占率遙遙領先其他競爭對手，Bristol-Myers Squibb公司以11%市占率居次，預估2016年全年C型肝炎藥物市場約為二百六十六億美元。接下來，本期介紹另外的2種感染性疾病藥物、2種中樞神經藥物及1種糖尿病藥物。

感染性疾病藥物
(1) Epclusa® (Sofosbuvir/Velpatasvir)
Gilead Sciences公司近三年來，每一年都有新藥獲美國FDA核准上市：2013年抗C型肝炎藥物Sovaldi®、2014年抗C型肝炎複方藥物Harvoni®以及2015年抗HIV藥物Genvoya®。Gilead Sciences公司在2016年6月28日再次獲得FDA核准用於治療C型肝炎的組合藥物—Epclusa®（NS5B抑制劑Sofosbuvir / NS5A抑制劑Velpatasvir；SOF/VEL；400 mg/100 mg），用於治療所有6種基因型的C型肝炎病毒。全世界預估有一千七百萬人受到C型肝炎感染，而在美國境內約有二百七十萬的感染人口，近75%為基因1型，20 ~ 25%為基因型2和3，其他基因型4 ~ 6相當少。台灣C肝患者約有五十至六十萬人，主要為基因型1b（66 - 71%）、2a（20%）和2b（10%）。FDA的核准是基於Epclusa®臨床III期研究結果：1,558位無肝硬化或輕度肝硬化受試者連續12週每天口服1次Epclusa®，有95%至99%受試者達到持續性病毒學反應（sustained virologic response, SVR12 = 95 - 99%）。另外，在一項有267位中度至重度肝硬化患者參與的試驗中，87名受試者在採用Epclusa®和ribavirin複方治療12週後，有94%患者血液中已偵測不到病毒。Epclusa®耐受性良好，最常見的副作用有頭痛和疲勞。

新上市的Epclusa®在市場占有率該如何與Sovaldi®和Harvoni®區分？從治療角度分析，Sovaldi®主要用於基因型2和3 C肝患者，而Harvoni®則適用於基因型1和基因型4 ~ 6患者。美國已確診的270萬名C肝患者中，基因型1約占75%，故Harvoni®的銷售額占Gilead Sciences公司的C肝藥物總銷售額的70%。在基因型2和3 C肝治療市場上，由於此類型的C肝感染治療非常困難，目前最常見的治療藥物組合為Sovaldi® / ribavirin或Sovaldi® / Daklinza®（Bristol-Myers Squibb, BMS），每週期治療費用高達100,000美元，且副作用比較多，從而影響治癒率；Gilead Sciences公司欲利用Epclusa®衝擊基因型2和3的C型肝炎藥物市場，以相對便宜的價格（74,500美元卅12週），加上副作用低及效果好，未來或許很快就會成為基因型2和3 HCV感染患者的標準療法，有望成為超級重磅藥物。

Gilead Sciences公司的Sovaldi®和Harvoni®在2015年的銷售總額高達191億美元，二種空前成功的抗C型肝炎藥物已確立Gilead Sciences公司在該治療領域的絕對霸主地位（超過85%的市場占有率），唯一能對Gilead Sciences公司稍具威脅的只有AbbVie公司的Viekira Pak®，其療效與Harvoni®相比毫不遜色，但是由於每日1片卅2片組合的給藥不便性，導致其銷售遠遠落後於Harvoni®，2015年銷售額只有Gilead Sciences公司的十分之一（16.4億美元）。

值得一提的是，2016年12月15日Merck藥廠控告Gilead Sciences公司的Sovaldi®和Harvoni®專利侵權訴訟終獲勝利，美國德拉瓦州（Delaware）聯邦法院判Gilead Sciences公司支付Merck藥廠專利損害賠償金25.4億美元，創下美國史上第一高之侵權賠償數字。此專利大戰源於原專利權人義大利Degli Studi Di Cagliari大學在2005年和2009年分別將二項相關專利（US6,914,054和US7,608,597）轉讓給美國上市製藥公司Idenix Pharmaceuticals，但是當2013年Sovaldi®獲核准上市後，Idenix公司及Degli Studi Di Cagliari大學因認為該藥物侵犯了自己的專利，於是對Gilead Sciences公司提出侵權告訴，而2014年獲核准的Harvoni®因亦含有Sovaldi®有效成分，故於上市後，也被視為侵權產品。2014年6月9日，Merck藥廠以38.5億美元收購Idenix公司以進軍抗C肝藥物市場，於是本案即轉為Merck藥廠與Gilead Sciences公司的專利戰。

(2) Zepatier® (Grazoprevir/Elbasvir)

Merck藥廠汲汲於C型肝炎藥物的戰場，努力追趕下終於在2016年開花結果。繼Gilead Sciences 公司的Harvoni®與AbbVie公司的Viekira Pak®後， Merck藥廠的抗C型肝炎複方藥物Zepatier®（NS5A抑制劑Elbasvir / NS3C抑制劑Grazoprevir，50 mg/100 mg）於2016年1月28日以突破性藥物資格獲得FDA核准上市，其可合併ribavirin使用或單獨使用於基因型1和4（GT-1，GT-4）慢性C型肝炎病毒成人感染者的治療。Elbasvir（MK-8742）是NS5A抑制劑，而Grazoprevir（MK-5172）是第二代NS3/4A抑制劑。

FDA的核准是基於6個臨床研究，共1,373位基因型1和4慢性C型肝炎患者，使用Zepatier®進行為期12或16週試驗，主要終點以各治療組完成治療後12 週時的持續性病毒反應（SVR12）以判斷治療成功率，停止治療12週後若受試者HCV RNA水平低於定量下限，表示患者的C肝感染已經治癒。Zepatier®針對基因型1和4 C肝患者治癒率分別高達93%∼95%和94%∼100%。在基因型1 C型肝炎病毒感染的患者中，93%（483/519）在使用Zepatier®治療12週後完全治癒，而合併使用Zepatier® 與ribavirin的患者在治療16週後，有95%（55/58）獲得完全治癒。另外，基因型4 C型肝炎病毒感染的患者中，單獨使用Zepatier®完全治癒率達到94%（61/65），合併使用Zepatier® 與ribavirin的完全治癒率達到100%（8/8）。

目前Zepatier®除了在美國獲准上市外，亦已在歐盟、加拿大、日本、澳洲、沙烏地阿拉伯、以色列和瑞士上市。Merck藥廠對Zepatier® 之定價為5.46萬美元，相較於Harvoni®的9.45萬美元與Viekira Pak®的8.33萬美元，Zepatier®明顯有價格優勢，2020年預期年銷售額會達到15億美元，高峰年銷售額預計為20億美元。

中樞神經藥物
(1) Briviact®（Brivaracetam）
2016年2月18日美國FDA核准由位於美國喬治亞州UCB公司（總部設於比利時布魯塞爾）開發的Briviact t®（brivaracetam，UCB-3471），用於治療16 歲以上患者局部型癲癇發作（partial-onset seizures）。癲癇發作（epileptic seizures）是指大腦突然發生短暫、可逆性之功能異常，造成暫時性神經症狀。當臨床上表現重覆性癲癇發作，即稱為癲癇，常見原因包括中風、感染、腫瘤、腦損傷和腦發育異常，屬於異常腦部活動，發作時間通常相對較短，常伴有不受控制移動、肌肉痙攣或意識喪失症狀。整體發病率為0.6∼1.1%，其中兒童癲癇發病率約為成人10∼15倍，約60%癲癇患者起病於兒童期，目前全球約有五千萬例癲癇患者，每年新增案例200萬例。在「癲癇發作之國際分類法」將癲癇發作依臨床現象與腦波變化分為三大類：第一類為局部型癲癇發作（focal or partial seizure），為局部性之腦波異常或病灶，臨床表現為單側或局部性之症狀；第二類為全身型癲癇發作（primary generalized seizure），患者大腦兩側同時呈現腦波異常，於發作開始時即喪失意識；第三類則屬於無法歸類上述兩類之癲癇發作。

FDA是基於Briviact®的3項臨床試驗結果核准其上市，1,550位受試者同時服用Briviact®與其他藥物，結果顯示能有效地降低受試者癲癇發作的頻率。癲癇的治療以藥物治療最常見，由UCB公司開發的Keppra®（Levetiracetam）因可用於癲癇的單獨治療、不與其它抗癲癇藥物發生相互作用，且耐受性好等優點而成為一線藥物，其2008年全球銷售額就已突破20億美元。雖然Keppra®緩釋劑型（extended release）具專利保護至2028年，其一般劑型（immediate release）早已於2008年成為學名藥，而此次UBC公司開發的新一代抗癲癇藥物Briviact®，有別於目前的癲癇治療藥物，Briviact®不需要劑量調整，患者可就完整的治療劑量來幫助控制一天的癲癇發作，同時其對於作用靶點SV2A（synaptic vesicle glycoprotein 2A）的活性也比Keppra®強20倍，故未來有機會可以取代面臨專利到期的明星藥物Keppra®，成為新一代抗癲癇一線用藥。

(2) Nuplazid® (Pimavanserin)
2016年4月29日FDA以突破性藥物資格和優先審查資格核准由Acadia Pharmaceuticals 公司開發的Nuplazid®（Pimavanserin，ACP-103），成為第一個治療帕金森（Parkinson’s disease）患者所產生幻覺（hallucination）和妄想（delusion）等精神症狀的藥物。全球大約有四百至六百萬帕金森患者，其中美國約有一百萬例，且每年新確診案例多達5萬例。50%的帕金森患者在患病期間有時會出現幻覺（看到或聽到不存在的事物）或妄想（出現錯誤信念）症狀，這些幻覺及妄想症狀的產生會導致患者出現傷害性的想法和情緒，從而影響其與親人的關係，甚至傷害到自己。Nuplazid®為高選擇性5-HT2A 反向促效劑（inverse agonist），其結合活性為ki值 0.087 nM，與5-HT2C 受體、5-HT2B 受體和dopamine受體的作用分別為0.44 nM、> 300 nM和 > 300 nM，因此沒有其它精神分裂藥物的不自主運動副作用。FDA核准Nuplazid®是基於關鍵性臨床III期Study-020結果，共有199位受試者接受Nuplazid®持續6週的臨床試驗治療。與使用安慰劑組相比，Nuplazid®大幅降低了幻覺及妄想症狀的發生頻率和（或）嚴重程度。

Acadia Pharmaceuticals公司於1993年成立，總部位於美國聖地牙哥，是一家專注於中樞神經系統疾病的製藥公司，在90年代使用其自行開發且具有專利權的R-SAT（Receptor Selection and Amplification Technology）篩選平台，自130,000化合物資料庫中找到先導化合物，之後經過結構優化而成為Nuplazid®。Nuplazid®的核准上市過程並非一帆風順，在2009年9月3日曾面臨兩個關鍵臨床試驗：治療帕金森患者所產生精神症狀改善之臨床III期試驗（the treatment of Parkinson’s disease psychosis）及合併使用抗精神病藥物輔助治療精神分裂症病患之臨床II期試驗（adjunctive treatment of schizophrenia alongside an antipsychotic medication）因沒有達到主要終點而失敗，且唯一成功的III期臨床試驗，在91個使用Nuplazid®的患者中，雖有7人完全緩解，卻也造成5人發生嚴重不良反應，其中1人死亡的困境。此外，Nuplazid®有一個嚴重的副作用，即摔倒事件增加，這對年輕人來說可能不成問題，但對老年人來說，摔倒頻率上升可能進而導致骨折甚至內臟損傷，故不可不慎。另外，FDA專家諮詢委員會在2016年3月29日投票前曾質疑Nuplazid®在帕金森病的治療方面是否具有臨床意義，故特別要求Acadia Pharmaceuticals公司採取帕金森病陽性症狀評定量表（SAPS-PD）來評估新的臨床試驗結果，這是在過去審查過程中所沒有過的要求。總體而言，由於傳統治療精神分裂藥物的副作用大且多有不自主運動副作用，使得帕金森患者症狀雪上加霜；雖然Nuplazid®的治療效果有限，但是仍具有積極的臨床意義，與不斷調整常規用藥劑量來控制不自主震顫的症狀相比，最後FDA專家諮詢委員會以12票對2票建議通過Nuplazid®之上市。

對於小規模的Acadia Pharmaceuticals公司而言，當初兩個關鍵臨床試驗失敗，幾乎差一點讓公司關門大吉，股票最高達到過50美元，也曾跌破過1美元。原訂2015年3月11日要向FDA提交NDA申請，然而因為生產質量保證（quality assurance, QA）無法符合FDA之產品上市前查驗登記，以致推遲上市申請，同一天，Uli Hacksell 執行長也突然請職卻沒有官方解釋，結果導致股票大跌22%。Acadia Pharmaceuticals公司直到2015年9月3日才正式向FDA提出NDA正式申請，在2016年4月29日Nuplazid®獲得FDA核准上市的這一天，公司股票飆升了80%。Acadia Pharmaceuticals公司在2016年6月將Nuplazid®推向美國市場，售價估計為一萬三千五百美元卅年。Evaluate Pharma公司預計該藥在2020年的銷售額將達到8.41億美元，5年內將成為年銷10億美元的暢銷藥物，市場預計峰值銷售可達14億美元。目前Nuplazid®正針對精神分裂症和阿茲海默症患者常見的精神疾病進行II期試驗，如果成功，預計Nuplazid®銷售額可突破30億美元的大關。華爾街已將Acadia Pharmaceuticals公司列為大藥廠併購首要目標之一。

糖尿病藥物
(1) AdlyxinTM（Lixisenatide）
2016年7月28日FDA核准由法國Sanofi-Aventis藥廠開發的AdlyxinTM （Lixisenatide； Lyxumia；ZP10；AVE 0010）用於治療第2型糖尿病。AdlyxinTM屬於類升糖素胜肽-1受體促效劑（glucagon-like peptide-1 agonist, GLP-1 agonist），在此之前已有4個GLP-1促效劑獲FDA核准上市，分別是 AstraZenca公司的 Byetta®（2005年）/ Bydureon®（2012年）、Novo Nordisk公司的Victoza®（2010年）、GSK公司的Tanzeum®（2014年）和 2014年Eli Lilly公司的 Trulicity® （2014年）。AdlyxinTM是由44個胺基酸組成的胜肽（peptide）藥物，為美國西南部和墨西哥沙漠的希拉毒蜥（Gila monster）唾液中所發現的一個類荷爾蒙成分exendin-4衍生物。AdlyxinTM具有促進胰島素分泌和合成、抑制用餐後胰高血糖素釋放、延緩胃排空、改善β細胞功能並阻止其凋亡等多重作用，由此達到血糖控制效果。FDA指出美國至少有29萬例第2型糖尿病患者，占糖尿病病例的90%以上。如果不及時治療，持續的高血糖水平會導致嚴重的併發症，如心臟疾病或中風風險劇增、視網膜病變、腎衰竭、足部神經病變或截肢等嚴重後果。

FDA核准AdlyxinTM是基於10項臨床試驗安全性和有效性的結果，5,400名第2型糖尿病患者分別單獨施予AdlyxinTM，或是與metformin、sulfonylureas、pioglitazone或基礎胰島素合併使用，結果顯示AdlyxinTM僅須每日注射一次，就能有效降低患者的糖化血色素水準（HbA1c），且具有良好的耐受性。此外，在超過6,000名第2型糖尿病患者動脈粥狀硬化心血管疾病的風險評估結果指出，AdlyxinTM的使用並沒有增加這些患者心血管不良事件的風險。

AdlyxinTM是由丹麥Eva Steiness醫師卅博士創立於1998年的Zealand Pharma公司所自行開發的產品。Eva Steiness醫師卅博士原為哥本哈根大學臨床藥學教授，後於1989-1998年於H. Lundbeck公司擔任執行副總裁一職，並成功為H. Lundbeck公司開發兩項藥物上市。2003年6月25日Zealand Pharma公司將AdlyxinTM技轉給Aventis 公司（2004年Sanofi公司併購Aventis公司，改名為Sanofi-Aventis藥廠），由Aventis公司取得後續開發所有權利，並支付Zealand公司1千萬美元簽約金、1億美元里程碑金以及上市後銷售權利金。Sanofi-Aventis藥廠於2013年2月1日取得歐洲產品核准上市，並於2013年2月向美國FDA提交NDA申請案，經與FDA討論心血管安全性評估（2008年FDA新規定，所有糖尿病新藥申請NDA時，必須要提交心血管安全性評估資料）後，自願撤回NDA申請，直到2015年9月才重新叩關，並於2016年7月28日獲得FDA核准上市。AdlyxinTM在美國以外的商品名為Lyxumia®，共獲得全球40多個市場核准，包括大多數歐盟國家、日本、巴西、墨西哥和印度。

目前GLP-1市場的領導產品是Novo Nordisk公司開發的Victoza®，AstraZenca公司1週1次的Bydureon®居次，加上近兩年Eli Lilly 公司1週1次的Trulicity®強勢進場，因此嚴重壓縮AdlyxinTM市場穿透空間；市場佔有率空間有限，再加上AdlyxinTM專利即將於2020年到期，故早在2010年6月8日Sanofi-Aventis藥廠與Zealand公司即同意擴張2003年的合作合約，讓Sanofi-Aventis藥廠可以將其長效型胰島素Lantus®與AdlyxinTM合併使用，此產品Soliqua® 100/33（Lantus / Adlyxin）已於2016年11月21日核准上市。Sanofi-Aventis 藥廠目前比較著重於Soliqua® 100/33 複合針劑（Lantus/Adlyxin）之布局，主要目標在挑戰同一天獲FDA核准由Novo Nordisk公司開發的IDegLira複合針劑（Xultophy® 100/3.6, insulin degludec (Tresiba) / liraglutide (Victoza)）。

[註1]新藥回歸正常—漫談2016年FDA核准小分子新藥（上），《國家衛生研究院電子報711期》。
[註2] 新藥回歸正常—漫談2016年FDA核准小分子新藥（中），《國家衛生研究院電子報712期》。
《文/圖：生技與藥物研究所謝興邦研究員、李靜琪副研究員》