第 716 期

研究發展
發展多重激酶抑制劑治療c-KIT突變產生抗藥性之胃腸道基質瘤與白血病
NHRI researchers discover novel multi-targeted TKI for the treatment of c-KIT mutant gastrointestinal stromal tumor and leukemia

胃腸道基質瘤（gastrointestinal stromal tumors, GIST）是胃腸道惡性腫瘤最常見的一種，其癌細胞來自於腸胃壁之間質細胞，會發生在胃腸道中的任何一個部位，約六成發生在胃部。根據中央健康保險署及台灣癌症臨床研究發展基金會資料顯示，此疾病好發於50至60歲的中高齡者。大約八成的GIST是由激酶c-KIT特殊突變基因所造成，而PDGFRα的突變占5到10%。

GIST早期發現不易，且惡性程度偏高，手術切除與標靶藥物是目前主要的療法。目前於臨床上，可用激酶抑制劑imatinib治療無法切除或轉移的胃腸道基質腫瘤，以抑制腫瘤成長及復發，有效提高患者的平均存活率。然而，患者常因c-KIT再度多重突變而對imatinib產生抗藥性，雖有第二代與第三代的藥物可接續治療，但效果仍有限。

在急性骨髓性白血病（acute myeloid leukemia, AML）患者中，最常發現FLT3基因突變，約占三成；而常發現AML患者有c-KIT過度表現與突變，約占百分之六。一般而言，具有FLT3與c-KIT過度表現與突變的AML患者較容易復發，而且平均存活期較短。Imatinib曾用於治療c-KIT過度表現的AML患者以及c-KIT突變的全身性肥大細胞增多病（systemic mastocytosis）患者，但效果不佳，至於FLT3抑制劑目前尚在臨床試驗中。

鑑於此，發展出新一代能解決GIST與AML因c-KIT或其他酪氨酸激酶突變所產生抗藥性問題的藥物，有其需要及急迫性。以下概述蔣博士之發明。

發明名稱：C-KIT激酶抑制劑抗癌候選藥物DBPR216
創作人：蔣維棠、石全、蔡慧珍
說明：氨基噻唑系列化合物為多靶點激酶抑制劑，其代表性化合物DBPR216對於c-KIT突變產生抗藥性的GIS細胞株，以及c-KIT及FLT3-ITD突變之AML細胞株，不論是體內或體外都展現出很好的抑制效果，具有發展優勢。
可應用範圍：
  1. 應用於GIST與AML之臨床治療藥物
  2. 此系列氨基噻唑化合物為多重激酶抑制劑，可應用在實質固態瘤
此項發明之優點：
  1. 活體外活性：DBPR216對於一線藥物Imatinib無效的GIST細胞株，諸如GIST430與GIST48細胞株，其抑制癌細胞增生能力優於二線藥物sunitinib與二線藥物regorafenib十倍至百倍以上。
  2. 活體內活性：
    (1) GIST：在對於二線sunitinib有效的GIST430 xenografts動物實驗中，低劑量DBPR216（30 mpk）之抗腫瘤藥效，優於sunitinib之高劑量效果（80 mpk）。
    (2) AML：對於AML細胞株、c-KIT突變細胞株Kasumi-1及FLT3-ITD突變之細胞株MOLM-13，DBPR216之抗腫瘤動物藥效實驗展現出極佳療效，可快速縮小腫瘤並達到全體緩解的效果。
氨基噻唑化合物有機會成為GIST的二線藥物，目前此癌症的二線藥物為sunitinib，該藥物在GIST全球的治療市場價值大約為新台幣一百億左右。AML的治療以化學治療（cytarabine與anthracycline合併使用）及幹細胞移植為主，其治療市場於2011年達2.39億美元，預計於2018年將可達到7.31億美元。評估AML治療市場能夠快速成長的原因，除了AML之患者發生率增加外，另一主要原因在於預期有新穎且高價的AML藥物，將陸續獲得美國FDA核准上市。若能成功發展FLT3/c-KIT抑制劑治療AML，其市場價值預估可占其全球AML市場的三分之一（申請1項美國暫時性專利）。
《文：編輯中心陳筱蕾整理/資料來源：技轉及育成中心/審校：生技與藥物研究所蔣維棠研究員》