第 728 期

健康知識
人工智慧與藥物開發
Artificial intelligence in drug discovery

在大家談論到人工智慧（AI）時，不外乎想到早在1950年代，AI之父艾倫•圖靈（Alan M. Turing）便提出了「機器會思考嗎？」的理論，並掀起了AI第一波熱潮（1950 – 1960年）。那個時代，圖靈開發了圖靈（通用）機，通過輸入某號碼，圖靈機便會執行某個預設好的動作，這也是現今電腦的雛形。當時的AI只能回應特定的問題，尚無法解決複雜的問題；於是這熱潮不久就進入了AI的寒冬時代。第二次的AI熱潮出現在1980年代，不少專家提出給電腦大量的資訊，讓電腦的資料庫有所回應，也就是所謂的專家系統（expert system）。藉由龐大的資料庫回應問題，現今iPhone手機內的Siri正是此方式的應用之一，但是資訊一直是無窮盡的，須要不斷輸入資訊以及備有龐大的儲存設備與高速的電腦。彼時的AI沒有現今的雲端技術，同時也無法理解問題的根本意義後分析解決問題，導致AI的開發學者又一次的遇到了瓶頸，於是1995年AI的開發再一次停滯。第三次的AI熱潮是在2000年左右，機器學習的程式撰寫漸漸撬開了這寒冷的冰磚，隨著Google搜尋引擎的問世，網路資訊如爆炸般的從世界各地傳開，人們如火如荼的發展處理網頁的機器學習方式，那時的AI可以讓電腦學習如何分類、判斷，以及簡單的預測未知事物等，不過該方式的準確度取決於特徵量的判斷與設計。

在龐大的資訊裡如何提取重要的特徵量來表現，是機器學習一直無法解決的問題。在2012年的全球視覺大賽中，改良的機器學習方式露出了曙光，克服了此弱點，稱之為深度學習（deep learning）。電腦能根據資料分析具代表性的特徵量並建立更準確的預測模型，這也是AI近五十年發展的一大躍進。


圖1：人工智慧（AI）發展的技術與熱潮

AI的開發已被廣泛應用於各個領域，也包含藥物開發等領域。隨著大數據分析的興起與深度學習技術的開發，AI系統在國外已漸漸的被大藥廠接受，並改善傳統的電腦模擬方式開發新藥。在2017年9月，各大藥廠和軟體開發商如Janssen Pharmaceutica、Pfizer、Roche、Merck、Sanofi、Novartis、GSK、Tessella、AstraZeneca、Bayer、Cloud Pharmaceuticals、Recursion Pharmaceuticals、IBM Watson和Biovia等，聚集於英國倫敦探討AI在藥物開發與臨床分析上的應用與發展，其中電腦模擬藥物設計大廠Cloud Pharmaceuticals指出AI已經漸漸用於藥物研發的各個階段，包含基因分析、標靶分析、小分子藥物設計、先導藥物改良、毒理預測等，都已廣泛地應用（圖2，註一）。Janssen Pharmaceutica已經開始用AI改善其高速藥物篩選系統（HTS）、GSK也利用AI進行新標靶的選定、Sanofi則將其應用於臨床資料的分析與臨床設計、AstraZeneca則將其生化數據結合AI系統應用於新一代的個人醫材開發。


圖2：人工智慧（AI）與大數據分析應用於藥物研發的各個階段

此外，根據《自然期刊（Nature）》的報導，目前國外藥廠在近二年來積極尋求AI公司合作。相關的應用包含：Atomwise 和Merck利用AI技術篩選八百多萬筆小分子找出有效的治療瘧疾小分子；英國AI大廠BenevolentAI和Janssen Pharmaceutica 合作分析該公司的臨床數據，降低臨床成本；Exscientia和藥廠Sanofi合作在糖尿病方面找尋多重標靶的血糖控制新藥；GNS Healthcare則應用其AI技術為Genentech打造針對患者的用藥反應數據所建立的精準醫療平台；Numerate則應用其技術為藥廠Takeda做藥物吸收、分布、代謝、排泄（ADME）的分析並最佳化其候選藥物；Recursion則利用其圖像分析的AI技術為Sanofi的臨床用藥尋找新的疾病應用等。這些提供AI應用服務的公司目前的技術主流還是在深度學習與機器學習等方面的開發（表1，註二）。


表1：大藥廠與AI公司的異業結盟與所應用的AI技術（請點擊圖檔放大）







AI的發展在今日又是一個新技術（深度學習）銜接的關鍵時刻，國外各大藥廠也積極地尋求這領域的協助與應用，這是否能解決傳統藥物開發上的人力、時間與金錢上的花費，都是現階段努力要去探討與克服的議題。國內已經有優良的AI技術開發團隊與能量，但是欠缺與藥物開發方面的專家整合，這除了是本院生技與藥物研究所近期需要努力的目標外，同時也是需要國家政府大力支持與推動的新興研究方向。

註一：圖2資料來源：Nature Chemical Biology 2006;2:p689-700。
註二：表1資料來源：Nat Biotechnol 2017;35:p604-605。
《文：生技與藥物研究所柯屹又助研究員；表：生技與藥物研究所劉愷倫研究助理》